Cabozantinib卡博替尼

　　Cabozan 是一种有效的受体抑制剂VEGFR2，c- Me ，Kit，Axl和Flt3的IC50 分别为0.035，1.3，4.6，7 和11.3 nM。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　（体外）

 

　　卡博替尼是一种有效的 MET 和 VEGFR2 抑制剂，具有 IC50值分别为 1.3 和 0.035 nM。MET 激活激酶域突变 Y1248H、D1246N 或 K1262R 也被卡博替尼抑制（IC50= 3.8、11.8 和 14.6 nM，分别）。卡博替尼对几种与肿瘤病理生物学有关的激酶表现出强烈的抑制作用，包括 KIT、RET、AXL、TIE2 和 FLT3（IC50= 4.6、5.2、7、14.3 和 11.3 nM）。在细胞检测中，卡博替尼通过 IC 抑制 MET 和 VEGFR2 以及 KIT、FLT3 和 AXL 的磷酸化50值分别为 7.8、1.9、5.0、7.5 和 42 μM。在许多人类肿瘤细胞系中评估了卡博替尼对增殖的影响。携带扩增的 MET 的 SNU-5 和 Hs746T 细胞对卡博替尼最敏感（IC50= 19 和 9.9 nM，分别）；然而，缺乏 MET 扩增的 SNU-1 和 SNU-16 细胞更具抵抗力（IC50= 5,223 和 1,149 nM，分别）。MDA-MB-231 和 U87MG 细胞对卡博替尼（IC50= 6,421 和 1,851 nM），而 H441、H69 和 PC3 细胞系对卡博替尼最不敏感，具有 IC50值分别为 21,700、20,200 和 10,800 nM。此外，表达人 FLT3-ITD 的 BaF3 细胞是急性髓性白血病中的一种激活突变，对卡博替尼（IC50=15 nM） 与野生型 BaF3 细胞相比 （IC50=9,641 nM） 推荐阅读：MG-132蛋白酶体抑制剂

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　（ In Vivo ）

 

　　Cabozantinib （XL184） 后肿瘤血管分布减少，减少范围从 3 mg/kg 的 67% 到 30 mg/kg 的 83% 持续 7 天。 在小鼠模型中，卡博替尼显着改变了肿瘤病理学，导致肿瘤和内皮细胞增殖减少，同时增加了乳腺癌、肺和神经胶质瘤模型中的细胞凋亡和肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是，在转移的实验模型中，用卡博替尼治疗不会增加肺肿瘤负荷，这已在不针对 MET 的 VEGF 信号抑制剂中观察到。在体重剂量的基础上，卡博替尼在大鼠中的血浆暴露范围比在小鼠中高 6 至 10 倍，这解释了在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的剂量比在小鼠中低。小鼠和大鼠对卡博替尼的亚慢性给药具有良好的耐受性，没有毒性迹象，这通过治疗期间体重稳定和/或增加来确定

 

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　　实验参考方法

 

　　激酶检测

 

　　卡博替尼对广泛的 270 种人类激酶的抑制特性是使用荧光素酶偶联化学发光确定的， 33P-磷酰转移，或 AlphaScreen 技术。使用重组人全长、谷胱甘肽 S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，IC50 值是通过测量肽底物聚（Glu，Tyr）在 ATP 浓度等于或低于 K 时的磷酸化来确定的米对于每个相应的激酶。使用 AlphaScreen Assay 通过确定 IC 来评估激酶抑制的机制50 ATP 浓度范围内的值

 

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　　细胞检测

 

　　在许多人类肿瘤细胞系中评估了卡博替尼对增殖的影响，包括携带扩增的 MET 的 SNU-5 和 Hs746T 细胞、SNU-1 和 SNU-16 细胞、MDA-MB-231 和 U87MG 细胞、H441、H69、 PC3 细胞系和 BaF3 细胞。细胞在含有 10% FBS 的培养基中一式三份接种过夜。第二天，细胞用 Cabozantinib 的系列稀释液处理 48 小时，然后使用细胞增殖 ELISA、BrdUrd 分析增殖

 

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　　动物管理局

 

　　老鼠

 

　　C57BL/6 背景中的 RIP-Tag2 小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明，RIP-Tag2 小鼠在治疗开始时为 10 周大。卡博替尼以 5 mg/mL 的浓度悬浮在无菌盐水或水中，每天通过管饲给药，共 7 天。剂量依赖性效应在每天通过管饲治疗 7 天的小鼠中进行研究：XL880（1、10、20、40 或 60 毫克/千克）、卡博替尼（3、10、30、40 或 60 毫克/千克）或 XL999 （25、40、50、60 或 75 毫克/公斤）。在用 XL880 （40 mg/kg） 处理 6 小时、1、4、7 或 14 天的小鼠中研究效应的时间过程。在用 XL880 （40 mg/kg） 治疗 7 天，然后 0、2、7 或 14 天不治疗的小鼠中研究戒断的影响。每组包含4-6只小鼠。

 

　　老鼠

 

　　使用雌性nu/nu小鼠。H441 细胞（3×106）皮内植入后腰，当肿瘤达到约150毫克时，使用公式计算肿瘤重量：（肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（毫米2）]/2，将小鼠随机化（每组 n = 5）并口服给予单剂量 100 mg/kg 的卡博替尼或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗 MET 进行免疫沉淀，用抗磷酸酪氨酸 MET 进行蛋白质印迹。印迹剥离后，总 MET 被定量作为上样对照。

 

　　大鼠

 

　　在雌性 Wistar 大鼠的第 0 天，C6 细胞（5×106） 皮下接种到后腰。当肿瘤达到约 250 mg（植入后 3-4 天）时，将大鼠随机分组（每组 n = 8）并每天口服一次卡博替尼或水载体治疗 12 天。卡博替尼以 2 mL/kg 经口管饲给药。每天收集体重，每周收集两次肿瘤重量。肿瘤生长抑制/消退值的百分比表示如下：1-[（最后一天的平均治疗肿瘤重量-第 0 天的平均肿瘤重量）/（最后一天的平均载体肿瘤重量-第 0 天的平均肿瘤重量）]×100。卡博替尼治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤或给药前肿瘤的统计分析通过单向方差分析进行，显着性定义为 P<0.05。在最后一次给药后 4 小时收集血液，

 

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