K777抑制剂

　　K777 是一种有效的，口服活性且不可逆的半胱氨酸蛋白酶 （cysteine protease） 抑制剂，也是一种有效的 CYP3A4 抑制剂，IC50 为 60 nM，是一种选择性的 CCR4 拮抗剂，具有强的趋化性抑制作用。K777 不可逆地抑制锥虫（克鲁斯锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶）和组织蛋白酶 B 和 L。K777 是一种广谱抗病毒药物，通过靶向组织蛋白酶介导的细胞进入。K777 抑制 SARS-CoV 和 EBOV 病毒的进入，IC50 值分别为 0.68 nM 和 0.87 nM。

 

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　　K777的生物活性

 

　　K777的体外活性

 

　　K777（K11777）可以抑制其他病毒包膜蛋白，带有冠状病毒（SARS-CoV，HCoV-229E，NL63，MERS-CoV）的刺突的基于HIV的假型或来自丝状病毒（EBOV，SUDV，TAFV，RESTV， BEBOV和MARV）。K777通过IC抑制SARS-CoV，HCoV-229E，NL63，MERS-CoV，EBOV，SUDV，TAFV，RESTV，BEBOV，MARV和Nipah伪病毒进入50分别为0.68 nM，1.48 nM，6.78 nM，46.12 nM，0.87 nM，1.14 nM，2.26 nM，3.37 nM，5.91 nM，1.9 nM和0.42 nM。相比之下，100 nM K777不能抑制由甲病毒，CHIV，弹状病毒，反转录病毒MLV-A和XMRV或两种沙门氏病毒，拉沙和胡宁病毒介导的包膜糖蛋白介导的感染。

 

　　评估K777在TMPRSS2表达细胞中是否显示抗病毒活性。为此，将培养的靶细胞与Camostat，K777或K777和Camostat的混合物一起孵育，然后用带有229E-S的假病毒感染。单独的K777表现出对229E-S介导的转导的抑制高达？70％。同时使用Camostat和K777进行治疗可将抑制作用提高至？90％。使用表达内源性TMPRSS2和组织蛋白酶的人肠上皮细胞系Caco-2，可获得类似的抑制模式

 

　　K777抑制Hut78细胞中CCL17结合和CCL17诱导的趋化性（IC50分别为57和8.9 nM）。即使在浓度高10倍的CCL17的情况下，K777介导的趋化性抑制作用仍然有效。K777诱导CCR4内在化，细胞表面CCR4降低约50％。K777不会抑制CXCR4诱导的趋化性或内在化，并且不会产生Ca2+ 动员本身

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内

 

　　K777（K11777; 35-105 mg / kg;口服；每天两次；连续10天； C57BL / 6IFN-γR-KO小鼠）治疗可使小鼠免受致命的感染。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物模型：注射小隐隐孢子虫的C57BL / 6IFN-γR-KO小鼠（6-8周龄）

 

　　剂量：35 mg / kg，70 mg / kg和105 mg / kg

 

　　给药方式和频次：口服给药；每天两次；10天

 

　　结果：从其他致命性感染中拯救了小鼠。