Lerociclib dihydrochloride是CDK抑制剂

　　Lerociclib dihydrochloride（G1T38 dihydrochloride）是一种有效的选择性CDK4 / CDK6抑制剂，抑制CDK4 / CyclinD1和CDK6 / CyclinD3，IC50 值分别为1 nM和2 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外

 

　　在CDK家族中，乐禄霉素对CDK9 / cyclin T的选择性最低，在生化IC处约为CDK4 / cyclin D1和CDK9 / cyclin T的30倍50。Lerociclib在具有EC的CDK4 / 6依赖性细胞中产生强大而持续的G1阻滞50?20 nM。当用G1T38处理CDK4 / 6依赖的WM2664细胞24小时后，观察到细胞周期G1期细胞的剂量依赖性增加。通过300 nM维持这种逮捕，是生化IC的300倍以上50。与媒介物对照相比，用30-1000 nM Lerociclib处理24小时的WM2664细胞显示出对RB磷酸化的完全抑制。用G1T38进行的处理可在处理后1小时内减少RB磷酸化，并在处理后16小时内几乎完全抑制RB磷酸化。G1T38在多种肿瘤细胞系（包括乳腺癌，黑色素瘤，白血病和淋巴瘤）中产生强烈抑制增殖的作用50 浓度低至23 nM

 

　　体内

 

　　在这个HER2中+乳腺癌模型，经Lerociclib治疗的小鼠在治疗21天后可引起8％的肿瘤消退，而在同一治疗期间，对照动物的肿瘤负荷增加了577％。与经媒介物处理的小鼠相比，在MCF7异种移植模型中，每天用100 mg / kg的Lerociclib或palbociclib进行的治疗显示肿瘤在10天内退化。治疗27天后，在10、50和100 mg / kg Lerociclib组中观察到了肿瘤生长抑制作用（分别约为12％，74％和90％抑制作用）。每日口服palbociclib治疗在10、50和100 mg / kg剂量组中分别导致18％，66％和87％的肿瘤生长抑制。有趣的是，Lerociclib在50 mg / kg的情况下比palbociclib的疗效显着更高。在急诊室中也可以看到类似的结果+当比较50 mg / kg剂量的Lerocyclib和palbociclib时的ZR-75-1乳腺癌异种移植模型。Lerociclib治疗的小鼠表现出77％的TGI，整体肿瘤生长延迟60％，这表明Lerociclib本身在该NSCLC肿瘤模型中非常有效

 

　　实验参考方法f

 

　　细胞测定

 

　　将SupT1，Daudi，MCF7，ZR-75-1，A2058，WM2664和H69细胞以每孔1000个细胞的密度接种；MV-4-11和BV173细胞以每孔4000个细胞铺板；将Tom-1细胞铺板至每孔8,000个细胞；将NALM-1细胞以每孔20,000个细胞的平板接种在Costar 3903 96孔板中。24小时后，将Lerociclib以9点剂量浓度从10μM到1 nM给予板。四或六天后测定细胞活力。在BioTek Synergy2多模式读板器上处理板，并使用GraphPad Prism 5统计软件分析数据

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　雌性MMTV-NEU小鼠用于测试Lerociclib（100 MPK，含药饮食）的功效。在治疗时，评估身体成分并记录体重测量值（以克为单位），并将其用作总毒性的量度。将雌性裸鼠植入NSCLC PDX CTG0159肿瘤。然后将小鼠随机分为治疗组，并在肿瘤达到150-300 mm范围内时开始给药3。连续28天口服100 mg / kg Lerociclib或赋形剂。将雌性NCI Ath / nu小鼠植入H1975 NSC肺腺癌模型。一旦肿瘤达到100-150毫米的平均大小3，将小鼠随机分为治疗组。在此期间，每天以单剂或组合形式每天口服给予小鼠Afatinib（20 mg / kg），Erlotinib（70 mg / kg）或Lerociclib（50或100 mg / kg）研究。每周两次测量所有肿瘤，直到小鼠达到1500 mm的肿瘤负荷3。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。