Dxd抑制剂

　　Dxd （Exatecan derivative for ADC） 是一种有效的 DNA topoisomerase I 抑制剂，IC50 值为 0.31 μM，可用作靶作用于 HER2 的 抗体偶联药物 ADC （DS-8201a） 的有效载荷。

 

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　　生物活性

 

　　体外活性

 

　　Dxd（ADC的Exatecan衍生物）是一种有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，具有IC500.31μM，用作靶向HER2的ADC（DS-8201a）的结合药物。Dxd对具有IC的KPL-4，NCI-N87，SK-BR-3和MDA-MB-468人癌细胞系具有细胞毒性50S为1.43 nM-4.07 nM，但对照IgG-ADC（Dxd为有效负载）对四种细胞系（具有HER2表达）均无抑制作用。DS-8201a（Dxd是有效负载）在带有IC的HER2阳性KPL-4，NCI-N87和SK-BR-3细胞系上显示出明显的抑制作用50 值分别为26.8、25.4和6.7 ng / mL，但对MDA-MB-468（IC50，> 10,000 ng / mL）

 

　　体内活性

 

　　DS-8201a（Dxd是有效负载，10 mg / kg，静脉注射）在具有KPL4，JIMT-1和Capan-1的HER2阳性模型以及具有HER2 IHC 1的HER2低表达ST565和ST313模型中显示出强大的抗肿瘤活性+ / FISH阴性表达

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定

 

　　将细胞以每孔1,000个细胞的密度接种到96孔板中。过夜孵育后，添加Dxd。6天后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法评估细胞活力。为了检测每种细胞系中HER2的表达，将细胞与FITC小鼠IgG1，κ同型对照或抗HER2 / neu FITC在冰上孵育30分钟。洗涤后，通过FACSCalibur分析标记的细胞。计算相对平均荧光强度（rMFI）

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物实验参考

 

　　老鼠

 

　　简而言之，将每种细胞悬浮液或肿瘤片段皮下接种至无特定病原体的雌性裸鼠中。当肿瘤长到合适的体积时，将荷瘤小鼠根据肿瘤体积随机分为治疗组和对照组，并在第0天开始给药。每种物质（DS-8201a，1或10 mg / kg， iv； Dxd是有效载荷）静脉内给予小鼠。计算肿瘤生长抑制（TGI，％）

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。