GS-443902对RdRp有抑制作用

　　GS-443902 （GS-441524 triphosphate） 是一种有效的病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶 （RdRp） 抑制剂，对 TP RdRp，RSV RdRp 和 HCV RdRp 的 IC50 分别为 5.6 μM，1.1 μM 和 5 μM。GS-443902 是 Remdesivir 的活性三磷酸盐代谢产物。

 

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　　生物活性

 

　　GS-443902的体外活性

 

　　GS-443902（GS-441524三磷酸； Remdesivir代谢产物；化合物8a），一种三磷酸（TP）衍生物，对TP RdRp酶具有很强的抑制活性（IC 50 = 5.6 μM

 

　　在1 μM GS-5734连续培养72小时后，在2、24、48和72小时测量GS-443902（化合物4tp）水平，并在300万，110和90 pmol /百万细胞中达到Cmax。巨噬细胞，HMVEC和HeLa细胞系分别

 

　　GS-443902（NTP; 0.01、0.1、1、10、100μM）通过掺入新生病毒RNA转录物中并引起其过早终止来抑制RSV RdRp催化的RNA合成。GS-5734通过靶向其RdRp选择性抑制EBOV复制，并在有效的细胞内转化为GS-443902后抑制病毒RNA的合成

 

　　体内活性

 

　　GS-5734（三磷酸GS-441524；雷姆昔韦代谢物； 10 mg公斤；静脉注射）迅速分布到外周血单核细胞（PBMC）中，在恒河猴给药后2小时内，可以有效地转化为GS-443902（NTP） 。在PBMC中，GS-443902代表主要的代谢产物，并在14小时的1/2时持续存在，并且在24小时内抑制> 50％病毒所需的水平持续存在