BAY 61-3606是Syk抑制剂

    BAY 61-3606 是一种口服有效的，ATP 竞争性的，可逆的选择性 Syk 抑制剂，Ki 为 7.5 nM，IC50 为 10 nM。BAY 61-3606 降低神经母细胞瘤细胞中的 ERK1/2 和 Akt 磷酸化。BAY 61-3606 降低 K-rn 细胞裂解物中 Syk 磷酸化。Bay 61-3606 作用于乳腺癌细胞，通过下调 Mcl-1 促进 TRAIL 诱导的细胞凋亡。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    BAY 61-3606（0.01-10μM; 48小时）以剂量依赖性方式显着降低SYK阳性SH-SY5Y和SYK阴性SK-N-BE细胞的细胞活力。与表达非常低或不表达SYK的SK-N-BE细胞相比，表达高SYK的SH-SY5Y细胞对BAY 61-3606的敏感性明显更高。

 

    BAY 61-3606（0.4和0.8μM； 4或24小时）通过减少神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中的ERK1 / 2和Akt磷酸化来抑制SYK活性。

 

    BAY 61-3606（2μM; 2小时）诱导K-rn细胞裂解物中Syk磷酸化的大幅降低。

 

    细胞活力测定

 

    细胞系：SYK阳性SH-SY5Y和SYK阴性SK-N-BE细胞

 

    浓度：0.01、0.1、1和10μM

 

    孵化时间：48小时

 

    结果：以剂量依赖性方式显着降低了两种细胞系的细胞活力。

 

    蛋白质印迹分析

 

    细胞系：SH-SY5Y细胞

 

    浓度：0.4和0.8μM

 

    孵化时间：4或24小时

 

    结果：处理4或24小时后，ERK1 / 2和Akt的磷酸化程度降低。

 

    蛋白质印迹分析

 

    细胞系：K-rn细胞裂解液

 

    浓度：2微米

 

    孵化时间：2小时

 

    结果：导致Syk磷酸化大大降低。

 

    体内：

 

    与在MCF-7中单独使用TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL; 10 mg / kg）相比，单独使用Bay 61-3606（50 mg / kg；每周两次，通过腹膜内注射给药，连续两周）可产生更有效的降低携带异种移植瘤的BALB / c裸鼠。TRAIL组合给药的Bay 61-3606可显着减少异种移植肿瘤的体积。

 

    动物模型：携带MCF-7肿瘤异种移植物的雌性BALB / c裸鼠（5周龄）

 

    剂量：50毫克/千克

 

    管理：每周两次腹膜内注射Bay 61-3606（50 mg / kg），TRAIL（10 mg / kg）或Bay 61-3606（50 mg / kg）和TRAIL（10 mg / kg）的组合; 注射Bay 61-3606后2小时给予TRAIL；两个星期

 

    结果：导致肿瘤生长有效减少。