Oseltamivir acid流感病毒抑制剂

    Oseltamivir acid (GS 4071)，Oseltamivir phosphate 的活性代谢产物, 是流感病毒神经氨酸酶 (IC50=2 nM) 的口服生物有效的，选择性的抑制剂，对流感病毒 A 和 B 都有活性。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    Oseltamivir在体外和体内抑制病毒复制。B型和A / H1N1流感病毒似乎对Oseltamivir敏感（平均值B IC 50值为13 nM; H1N1 IC 50平均值为1.34 nM），而A / H1N2和A / H3N2病毒对Oseltamivir敏感（H3N2平均IC 50值：0.67 nM； H1N2平均IC 50值：0.9 nM）。

 

    在甲型流感病毒的神经氨酸酶抑制试验中，RWJ-270201 的IC 50（约0.34 nM）与Oseltamivir carboxylate的IC 50（0.45 nM）相当。对于乙型流感病毒分离株，IC 50RWJ-270201（1.36 nM）的可比性与扎那米韦（2.7 nM）的可比性和小于Oseltamivir carboxylate（8.5 nM）的。

 

    体内

 

    奥司他韦（0.1、1或10 mg / kg /天，每天两次经口管饲）对越南/ 1203/04（VN1203 / 04）病毒产生剂量依赖性抗病毒作用。10 mg / kg /天的5天治疗方案可保护50％的小鼠；该治疗组的死亡延迟，表明治疗完成后残留病毒的复制。八天的治疗方案改善了奥司他韦的疗效，剂量为1和10 mg / kg /天的剂量显着降低了器官中的病毒滴度，分别提供了60％和80％的存活率。

 

    在药代动力学研究中，口服1000毫克/千克奥司他韦后，奥司他韦在给药后2小时和Oseltamivir carboxylate（OC）在8小时后达到峰值血浆浓度。大鼠在整个采样间隔内都暴露于Oseltamivir中，与Oseltamivir相比，其OC暴露率高约2.7倍。在脑脊液中，Oseltamivir给药后2h和OC给药6 h达到峰值浓度。CSF /血浆暴露比（AUC 0-8 h）对于Oseltamivir为?0.07，对于OC为0.007。在灌注的脑样本中，Oseltamivir给药后8 h和OC给药6 h达到峰值浓度。脑/血浆暴露比率（AUC 0-8小时）记录到Oseltamivir为?0.12和OC为0.01。两种分析物对应的CSF /大脑暴露比在?0.55至0.64之间。另一组口服较低剂量的Oseltamivir的动物产生了相似的结果。

 

    溶剂与溶解度

 

    体内：

 

    请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案，配制前请先配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂 (为保证实验结果的可靠性，体内实验的工作也建议您现用现配，当天使用；澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；以下溶剂前的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比)：

 

    1.请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》40％PEG300 》5％吐温80 》生理盐水45％

 

    溶解度：≥5.75 mg / mL（20.22 mM）; 清晰的解决方案

 

    2.请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》90％（盐水中20％SBE-β-CD）相关推荐：Favipiravir抑制剂

 

    溶解度：≥5.75 mg / mL（20.22 mM）; 清晰的解决方案

 

    3.请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》90％玉米油

 

    溶解度：≥5.75 mg / mL（20.22 mM）; 清晰的解决方案

 

    *以上所有助溶剂都可在 MCE 网站选购。

 

    实验参考方法

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    用异氟烷麻醉6周大的BALB / c雌性小鼠，鼻内接种50μLVN1203 / 04病毒在PBS中的10倍系列稀释液。在16天的观察期后计算小鼠致死剂量（MLD 50）。将奥瑟他韦以0.1、1、10和10 mg / kg / day的剂量每天两次经口管饲法连续5或8天施用于10只小鼠。对照（感染但未治疗）小鼠按相同的时间表接受无菌PBS（安慰剂）。首次服用Oseltamivir后四小时，给小鼠鼻内接种5 MLD 50在50μLPBS中接种VN1203 / 04病毒 观察存活和体重变化24天。在接种后第3、6和9天测定小鼠器官中的病毒滴度。每个实验组和安慰剂组的三只小鼠都被处死，并去除了肺和脑。将器官均质化并悬浮在1mL PBS中。通过2000 g离心5分钟清除细胞碎片。病毒检测的极限是0.75 log 10 EID 50。为了计算平均值，将病毒滴度<0.75 log 10 EID 50 / mL的样品的值设置为0。每个器官中的病毒滴度通过使用Reed和Muench的方法计算，并表示为平均值log 10 EID 50 / mL±SE。

 

    大鼠

 

    进行了数项研究，以表征单剂量推注Oseltamivir（静脉内[iv]和口服）后，Oseltamivir和OC在Sprague-Dawley大鼠的血浆，脑脊液（CSF）和脑中的药代动力学。超频（iv）。在iv研究中，未禁食的成年大鼠（每种测试物质分为两组，每组35只动物）在含有氯化钠（0.9％； pH 4.0）的水溶液中接受剂量为30 mg / kg体重的奥司他韦或Oseltamivir carboxylate（OC））在20到30秒内缓慢注入尾静脉。在两项静脉注射研究中，药代动力学采样均在给药后5分钟和0.25、0.5、1、2、4和8小时（四或五只大鼠/时间点）进行。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。