Ko 143是BCRP抑制剂

    Cyclophosphamide 是一种合成的 DNA Alkylator，在化学上与氮芥类有关，具有抗肿瘤及免疫抑制活性。

 

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    体外

 

    对于HEK G2细胞和小鼠G2细胞，Ko143（10 nM）显着降低（2.5倍）MTX 的IC 50。Ko143（1-100μM）代谢产物不会抑制ABC转运蛋白的功能。FTC类似物Ko143逆转拓扑替康选择的小鼠MEF3.8 / T6400细胞和人IGROV1 / T8细胞的耐药性。Ko143的浓度为EC 90 25 nM的0、1或8倍。Ko143抑制Madin-Darby犬肾脏（MDCK）2-BCRP421CC（野生型）细胞和MDCK2-BCRP421AA（突变型）细胞中BCRP介导的瑞舒伐他汀转运。

 

    体内

 

    Ko143（10 mg / kg，口服）可增加拓扑替康在小鼠中的口服利用率。Ko143显着影响瑞舒伐他汀在大鼠中的药代动力学。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    在添加药物之前的晚上，将细胞以400或1000 /孔的速度接种在96孔板中。沿一个板轴施加一系列浓度的药物，并在整个测定过程中保持不变。4-5天后收获平板，而未处理的孔仍未融合。相对细胞增殖用CyQuant或Sybr Green I荧光核酸染色剂定量。在0.1μmPSC833的存在下进行人细胞系测定，以抑制混杂的P-gp活性。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    通过将DMSO 1：1中的50 mg / mL储备液与Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）混合并用5％w / v葡萄糖稀释以使经口管饲法给药的最终体积达到10μL/ g体重。在轻甲氧氟烷麻醉下，对成对小鼠口服给予50 mg / kg Ko132，Ko134，Ko143或媒介物的口服剂量。在另外一对未麻醉的动物上进行50 mg / kg Ko134或Ko143的最终测试，以观察任何行为影响。此外，另一对小鼠接受较高剂量的100 mg / kg Ko134。对于ip毒性测试，将DMSO中的FTC类似物储备液分散在至少10体积的无菌玉米油中，以使注入的体积为5μL/ g体重。在以较低剂量进行中试后，没有发现不良反应，给小鼠（每组4只）施用媒介物或10 mg / kg ip的Ko132，Ko134或Ko143。在给药后的头一个小时内连续观察小鼠，然后每隔2周增加一次，然后处死小鼠以进行主要器官和结构的组织学检查，包括大脑，唾液腺，心脏，肺，肝脏，肾上腺，肾脏，尿路，脾脏，胸腺，骨髓，胰腺，胃，肠，盲肠，结肠，睾丸，附睾，皮肤，头部，躯干和四肢。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。