Abiraterone

    Abiraterone 是一种有效的不可逆的 CYP17A1 抑制剂，具有抗雄激素活性，抑制细胞色素 p450 酶 CYP17 的 17α-羟化酶和 17,20-裂合酶活性，IC50 值 分别为 2.5 nM 和 15 nM.

 

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    生物活性

 

    体外

 

    用阿齐拉酮≥5μM剂量显着抑制AR阳性前列腺癌细胞系LNCaP和VCaP的增殖。对于17,20- 裂解酶和17α-羟化酶，Abiraterone显示IC 50值为15nM 和2.5nM（CYP17是具有17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性的双功能酶）。阿比特龙抑制人17,20-裂解酶和17α-羟化酶，IC 50分别为27和30 nM。阿比特龙以竞争性K i抑制重组人3βHSD1和3βHSD2活性值为2.1和8.8μM。10μM阿比特龙足以完全阻断两种细胞系中5α-二酮和DHT的合成。用强烈生长的亚组显着抑制CR1进展，有效地在治疗4周内对肿瘤生长进行了上限（P <0.00001）。[ 3 H] -dehydroepiandrosterone（DHEA）枯竭和Δ 4 -androstenedione（AD）累积通过阿比特龙在LNCaP抑制，与IC 50 <1μM的。

 

    体内

 

    先前显示0.5mmol / kg / d阿比特龙治疗剂量产生约0.5至1μM的血清浓度。对照组的异种移植肿瘤生长变化很大，一些肿瘤生长缓慢，只有一部分肿瘤表现出强劲的生长。静脉内给药（5mg / kg）后，清除率（Cl）和分布容积（V d）分别为31.2mL / min / kg和1.97L / kg。发现AUC 0-∞（从时间零到无限时间点的血浆浓度 - 时间曲线下面积）为2675ng * h / mL。终端半衰期（t 1/2）为0.73小时。由于高清除率，阿比特龙（ART）仅在静脉内给药后2小时才能量化。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将LNCaP和VCaP细胞接种在96孔板中，并在补充CSS的无酚红或FBS补充的培养基中生长7天。在接种后24和96小时，用阿比特龙（5μM和10μM）处理细胞，并通过添加CellTiter Glo并测量发光在第7天测定细胞活力。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    通过手术切除睾丸切除6-8周龄的雄性NOD / SCID小鼠并植入5mg 90天持续释放DHEA小丸以模拟具有人肾上腺生理学的CRPC。两天后，用Matrigel皮下注射7×10 6个 LAPC4细胞。肿瘤尺寸每周测量2至3次，体积计算为长×宽×高×0.52。一旦肿瘤达到300毫米3，将小鼠随机分配到载体或阿比特龙治疗组。阿比特龙组小鼠用5 mL / kg腹腔注射0.5 mmol / kg / d（0.1 mL 5％苄醇和95％红花油溶液）和对照小鼠仅用载体治疗，每日一次，每周5天以上持续4周（每次治疗n = 8只小鼠）。基于混合效应模型，通过ANOVA评估阿比特龙和媒介物治疗组之间的统计学显着性。

 

    大鼠

 

    使用雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 8,240-260g）。静脉注射5mg / kg剂量的ART后，将血液样品（450μL）加入到含有Na 2的聚丙烯管中-EDTA溶液作为抗凝剂，在给药前，0.12,0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时（采血期间采用稀疏采样方案，每次从四个采集血液动物）。通过使用Biofuge在1760g离心血液5分钟来收获血浆，并在-80±10℃下冷冻储存直至分析。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。