BMS-309403是FABP4抑制剂

    BMS-309403是有效，选择和可渗透细胞的脂肪酸结合蛋白 (aFABP) 抑制剂，其Ki值小于 2 nM。

 

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    BMS-309403的生物活性

 

    体外

 

    BMS-309403以高亲和力结合FABP4，对FABP5以及心脏同种型FABP3的选择性超过100倍。BMS-309403与蛋白质内部的脂肪酸结合口袋相互作用，并竞争性地抑制内源脂肪酸的结合。BMS-309403治疗以剂量和时间依赖的方式显着降低THP-1巨噬细胞产生MCP-1。BMS-309403通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路，以时间和剂量依赖的方式刺激C2C12肌管中的葡萄糖摄取，但不依赖于FABP。

 

    体内

 

    用BMS-309403治疗6周可改善内皮功能，磷酸化和总eNOS，降低血浆甘油三酯水平，但不影响内皮依赖性舒张。在培养的人微血管内皮细胞中，脂质诱导的A-FABP表达与磷酸化的eNOS和NO产生减少有关，并被BMS-309403逆转。在早期和晚期干预研究中，与载体治疗对照相比，BMS-309403治疗组的近端主动脉粥样硬化病变面积明显减少。

 

    实验参考方法

 

    小鼠：为了确定药理学抑制A-FABP作用的效果，通过每日口服强饲法长期给予A-FABP抑制剂BMS-309403（15mg / kg）或载体（4％吐温80）6周。在ApoE - / -小鼠中（从第12周开始）。用推注的戊巴比妥钠（230mg / kg）麻醉小鼠，取出它们的主动脉并解剖用于进一步分析。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。