Halofuginone

    Halofuginone (RU-19110) 是 Febrifugine 的一种低毒性衍生物，可从 Dichroa febrifuga 中分离出来。Halofuginone 是一种 ATP 竞争性的脯氨酰-tRNA 合成酶 (prolyl-tRNA synthetase) 抑制剂，Ki 为 18.3 nM。Halofuginone 通过抑制 TGF-β 活性可减轻骨关节炎。

 

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    体外

 

    Halofuginone通过占据脯氨酰-tRNA合成酶的脯氨酸和tRNA结合口袋竞争性地抑制脯氨酰-tRNA合成酶

 

    该IC 50个小号卤夫酮（1，10，100，1000，10000纳米; 48小时）分别为114.6和58.9纳米中KYSE70和A549细胞。

 

    该IC 50个小号卤夫酮（1，10，100，1000nM的; 24小时）NRF2蛋白分别是22.3和37.2纳米中KYSE70和A549细胞。用于全球蛋白质合成的Halofuginone 的IC 50分别在KYSE70和A549细胞中为22.6和45.7 nM

 

    细胞活力分析

 

    细胞系：来自人类食管癌的KYSE70细胞携带NRF2基因突变和携带KEAP1基因突变的A549细胞

 

    浓度：1,10,100,1000,10000 nM

 

    孵化时间：48小时

 

    结果：在KYSE70和A549细胞中IC 50分别为114.6和58.9nM。

 

    蛋白质印迹分析

 

    细胞系：来自人类食道癌的KYSE70细胞携带NRF2基因突变和携带KEAP1基因突变的A549细胞。

 

    浓度：1,10,100,1000 nM

 

    孵化时间：24小时

 

    结果：在KYSE70和A549细胞中，NRF2蛋白的IC 50分别为22.3和37.2nM。

 

    体内

 

    卤夫酮（0.2,0.5,1或2.5mg / kg;每隔一天腹膜内注射1个月）减弱前交叉韧带横断（ACLT）小鼠的OA进展。较低浓度（0.2或0.5 mg / kg）对软骨下骨的影响最小，较高浓度（2.5 mg / kg）可诱导关节软骨中蛋白多糖的丧失

 

    卤夫酮（0.25mg / kg;腹膜内注射;每天; 16天）降低肿瘤中的NRF2蛋白水平。虽然在用载体，Halofuginone（0.25mg / kg，腹膜内注射，每天）或单独顺铂的治疗之间肿瘤体积没有显着变化。与单独使用Halofuginone或顺铂治疗相比，Halofuginone和顺铂联合治疗可显着抑制肿瘤体积

 

    动物模型：3个月大的雄性C57BL / 6J（WT）小鼠

 

    剂量：0.2,0.5,1或2.5 mg / kg

 

    管理：每隔一天腹腔注射1个月

 

    结果：减轻ACL??T小鼠OA的进展。

 

    动物模型：雄性裸鼠（BALB / C nu / nu小鼠）（6-8周）

 

    剂量：0.25毫克/千克

 

    管理：腹腔注射; 每天; 16天

 

    结果：顺铂的联合治疗显着抑制了肿瘤体积。肿瘤中的NRF2蛋白水平确实下降。