GSK2126458是有效的PI3K抑制剂

    Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性，有效的 PI3K 抑制剂，抑制 p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。

 

    MCE的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务

 

    生物活性

 

    体外

 

    Omipalisib（GSK2126458）有效抑制人癌症中发现的p110α（E542K，E545K和H1047R）的常见活化突变体的活性，K i分别  为8 pM，8 pM和9 pM。Omipalisib导致pAkt-S473水平显着降低，在T47D和BT474细胞中具有显着效力，IC 50分别为0.41 nM和0.18 nM。此外，Omipalisib（GSK2126458）导致G1细胞周期停滞并对大量细胞系产生抑制作用，包括T47D和BT474乳腺癌细胞系，IC 50分别为3 nM和2.4 nM。Omipalisib或GSK1120212与Omipalisib的组合可增强细胞生长抑制，并降低来自A375 BRAF（V600E）和YUSIT1 BRAF（V600K）黑色素瘤细胞系的耐药性克隆中的S6核糖体蛋白磷酸化。Omipalisib（GSK2126458）可增强DDR1-IN-1在结直肠癌细胞系中的抗增殖活性。

 

    体内

 

    在BT474人肿瘤异种移植模型中，Omipalisib（GSK2126458）处理导致pAkt-S473水平的剂量依赖性降低，并且在300μg/ kg的低剂量下表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。此外，Omipalisib（GSK2126458）在四种临床前物种（小鼠，大鼠，狗和猴子）中显示出低血液清除率和良好的口服生物利用度

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将BT474，HCC1954和T-47D（人乳房）在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中于37℃在5％CO 2培养箱中培养。在测定设定密度之前，将细胞分成T75培养瓶2至3天，在收获时产生约70-80％的汇合用于测定。使用0.25％胰蛋白酶-EDTA收获细胞。使用台盼蓝排除染色对细胞悬浮液进行细胞计数。然后将细胞以每孔1,000个细胞接种于384孔黑色平底聚苯乙烯中，每孔48μL培养基中。所有板均置于5％CO 2下第二天加入37℃过夜和Omipalisib（GSK2126458）。将一个平板用CellTiter-Glo处理第0天（t = 0）测量并如下所述读取。Omipalisib（GSK2126458）在透明底部聚丙烯384孔板中制备，连续两倍稀释。将4μL这些稀释液加入到105μL培养基中，混合溶液后，将2μL这些稀释液加入细胞板的每个孔中。所有孔中DMSO的最终浓度为0.15％。将细胞在37℃，5％CO 2下孵育持续72小时。用Omipalisib孵育72小时后，开发并读取每个平板。使用等于孔中细胞培养物体积的体积将CellTiter-Glo试剂添加至测定板。将板振荡约2分钟并在室温下孵育约30分钟，并在Analyst GT读数器上读取化学发光信号。结果表示为t = 0的百分比，并相对于Omipalisib（GSK2126458）浓度作图。通过使用XLfit软件拟合4或6参数曲线拟合的剂量响应并确定抑制50％细胞生长的浓度（gIC 50），确定Omipalisib（GSK2126458）的细胞生长抑制。）Y min为t = 0，Y max为DMSO对照。从所有样品中减去没有细胞的孔的值用于背景校正。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考