A 922500抑制DGAT1

　　A 922500 (DGAT-1 Inhibitor 4a) 是一种有效，选择性和口服可用的二酰甘油酰基转移酶 1 (DGAT-1) 抑制剂，抑制小鼠和人 DGAT-1 的 IC50s 分别为 9，22 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　A 922500 (A-922500) 相对于其他酰基转移酶表现出优异的选择性，包括 DGAT-2 (IC50=53 μM) 和系统发育家族成员酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶-1 和 -2 (IC50=296 μM) [1]。

 

　　体内研究

 

　　DGAT-1抑制剂 A 922500 (A-922500) 在所有测试剂量下均能降低血清甘油三酯水平；然而，这仅在 3 mg/kg 剂量下具有统计学意义，该剂量可使血清甘油三酯降低 53%。同样，3 mg/kg 剂量的 A 922500 可显著降低血清游离脂肪酸 (FFA) 浓度达 55% 和并使总胆固醇 降低 25%。在所测试的任何剂量下，DGAT-1 抑制对体重均无显著影响。虽然A 922500对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）单独的影响不显著，但 0.3 和 3 mg/kg 剂量下， A 922500 可显著改善血清 LDL/HDL 胆固醇比值。与血脂异常仓鼠类似，用 3 mg/kg A 922500 可显著降低血清甘油三酯浓度 (39%)。在载体处理的动物中，FFA 水平在 14 天内显著增加。A 922500 以剂量依赖性方式抑制这种增加，因此与载体组相比，在使用 3 mg/kg DGAT-1 抑制剂处理 14 天后，FFA 浓度降低了 32% (p < 0.05)。0.3 和 3 mg/kg 的 A 922500 使 HDL 胆固醇从基线水平显著升高；但是，与载体相比，仅在 3 mg/kg 剂量下这种增加才具有显著性。在载体处理的大鼠中，体重在 2 周内显著增加，而 A 922500 对此没有影响。在载体处理组中，LDL 胆固醇显著降低。DGAT-1 抑制不会进一步降低 LDL 胆固醇，对总胆固醇也没有影响[1]。

 

　　实验参考方法

 

　　动物管理

 

　　[1] 小鼠和仓鼠

 

　　使用13周大的雄性金色叙利亚仓鼠（n=40），初始体重约为140克。使用10周大的雄性Zucker肥胖大鼠（n=32），体重在270至330克之间。在收集基线脂质谱后，超脂血症仓鼠（每组10只）和Zucker肥胖大鼠（每组8只）被给予载体[20:80（v/v），聚乙二醇/羟丙基-β-环糊精（10% w/v）]或DGAT-1抑制剂A 922500（A-922500），剂量为0.03、0.3和3 mg/kg，每日一次通过口服灌胃给药。给药体积为5 mL/kg。然后在第7天和第14天的给药后3小时测量血清脂质谱。仓鼠在整个治疗期间继续喂食高脂饮食，饮水中含有10%的果糖。Zucker肥胖大鼠在整个研究期间保持标准啮齿动物饮食。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. King AJ, et al. Diacylglycerol acyltransferase 1 inhibition lowers serum triglycerides in the Zucker fatty rat and the hyperlipidemic hamster. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Aug;330(2):526-31.  [Content Brief]