T5224抑制剂作用

　　T-5224 是选择性的转录因子 c-Fos/activator protein (AP)-1 抑制剂，具有抗炎活性，能特异性抑制 c-Fos/c-Jun 的 DNA 结合活性，而不影响其他转录因子的结合活性。T-5224 抑制 IL-1β 诱导的 Mmp-3、Mmp-13、Adamts-5 转录上调。

 

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　　T-5224抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　T-5224 抑制 IL-1β 刺激的人滑膜 SW982 细胞体外产生介质 MMP-1、MMP-3、IL-6 和 TNF-α，平均 IC50 约为 10 μM[2]。

 

　　T-5224 (0-80 μM) 以剂量依赖性方式显著抑制 HSC-3-M3 细胞的侵袭、迁移和 MMP 活性[3]。

 

　　体内研究

 

　　腹膜内注射 LPS 后给予 T-5224（300 mg/kg，口服）可显著防止血清 TNFα、HMGB1、ALT/AST 水平以及肝组织 MIP-1α 和 MCP-1 水平的急性升高，并降低致死率（27%）[4]。

 

　　在大鼠和猴肝微粒体中观察到 G2 是 T-5224 的主要代谢物，这表明 G2 不是人类特异性代谢物[5]。

 

　　T-5224（300 mg/kg，口服）可抑制 C57BL/6 小鼠中 TNF-alpha 和其他下游效应物的产生[6]。

 

　　T-5224的实验参考方法

 

　　细胞测定

 

　　HSC-3-M3细胞在含有0.5% FBS的DMEM中饥饿培养24小时。细胞侵袭装置的上层室涂覆50 μL的0.1 × 基底膜提取液，并在过夜条件下孵育。然后将HSC-3-M3细胞（5.0 × 10^4个细胞/孔）添加到与0-80 μM T-5224混合的含0.5% FBS的DMEM上层室中；下层室则加入含10% FBS的DMEM并孵育48小时。使用多通道酶标仪读取下板的数据，并通过与标准曲线进行比较来确定侵入细胞的比例。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物给药

 

　　在LPS组的小鼠中，LPS注射后立即口服给药聚乙烯吡咯烷酮溶液和相同体积的T-5224溶液，而在T-5224组中，小鼠以相同方式口服给药T-5224（300 mg/kg, p.o.）。在对照组中，小鼠在腹腔注射生理盐水后不久口服聚乙烯吡咯烷酮溶液。每次测量时在最佳时间收集血样。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[2]. Aikawa Y, et al. Treatment of arthritis with a selective inhibitor of c-Fos/activator protein-1. Nat Biotechnol. 2008 Jul;26(7):817-23.

 

　　[3]. Kamide D, et al. Selective activator protein-1 inhibitor T-5224 prevents lymph node metastasis in an oral cancer model. Cancer Sci.?2016 May;107(5):666-73.

 

　　[4]. Izuta S, et al. T-5224, a selective inhibitor of c-Fos/activator protein-1, attenuates lipopolysaccharide-induced liver injury in mice. Biotechnol Lett. 2012 Dec;34(12):2175-82.

 

　　[5]. Uchihashi S, et al. Metabolism of the c-Fos/activator protein-1 inhibitor T-5224 by multiple human UDP-glucuronosyltransferase isoforms. Drug Metab Dispos. 2011 May;39(5):803-13.

 

　　[6]. Miyazaki H, et al. The effects of a selective inhibitor of c-Fos/activator protein-1 on endotoxin-induced acute kidney injury in mice. BMC Nephrol. 2012 Nov 23;13:153.