PF-06840003抑制剂

　　PF-06840003 (EOS200271) 是一种有口服活性的，选择性的，可透过血脑屏障的 IDO-1 抑制剂，抑制 hIDO-1， dIDO-1，和 mIDO-1 的IC50 分别为 0.41 μM， 0.59 μM，和 1.5 μM。

 

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　　PF-06840003 (EOS200271)抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　PF-06840003 在体外逆转 IDO-1 诱导的 T 细胞无反应性[1]。PF-06840003 在 HeLa 测定中显示出活性（IC50=1.8 μM），以及在 LPS/INFγ 刺激的 THP1 细胞中的活性（IC50=1.7 μM）[2]。

 

　　体内研究

 

　　PF-06840003 在小鼠体内减少肿瘤内犬尿喹啉水平超过 80%，并且在多种临床前同系模型中与免疫检查点抑制剂联合使用时抑制肿瘤生长。PF-0684003 具有良好的预测人类药代动力学特性，包括预测半衰期为 16-19 小时[1]。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。这些数据仅供参考。

 

　　PF-06840003 (EOS200271)抑制剂的溶解性数据

 

　　动物实验：

 

　　请根据您的 实验动物和给药方式 选择适当的溶解方案。

 

　　以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

 

　　——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；

 

　　以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

 

　　方案 一

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  → 40% PEG300  →  5% Tween-80  →  45% Saline

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (10.77 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

 

　　生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。

 

　　方案 二

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  90% (20% SBE-β-CD in Saline)

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (10.77 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。

 

　　2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。

 

　　方案 三

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  90% Corn Oil

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (10.77 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液，此方案实验周期在半个月以上的动物实验酌情使用。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Tumang J, et al. PF-06840003: a highly selective IDO-1 inhibitor that shows good in vivo efficacy in combination with immune checkpoint inhibitors. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr4863.

 

　　[2]. Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO-1) Inhibitor 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (EOS200271/PF-06840003) and Its Characterization as a Potential Clinical Candidate. J Med Chem. 2017 Dec 14;60(23):9617-9629.