GSK-J4是双抑制剂

　　GSK-J4 是一种有效的 H3K27me3/me2 去甲基化酶 JMJD3/KDM6B 和 UTX/KDM6A 双抑制剂，IC50 分别为 8.6 μM 和 6.6 μM。GSK-J4 抑制 LPS 诱导的人原代巨噬细胞产生 TNF-α，IC50 值为 9 μM。GSK-J4 是 GSK-J1 的细胞通透性前体。GSK-J4 诱导内质网应激相关的细胞凋亡 (apoptosis)。

 

　　MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　GSK-J4在Flag-JMJD3转染的HeLa细胞中具有细胞活性，在这些细胞中，GSK-J4防止了JMJD3诱导的核H3K27me3免疫荧光染色丧失。GSK-J4的给药增加了未转染细胞中总核H3K27me3水平。GSK-J4显著减少了34种LPS驱动的细胞因子中16种的表达，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[1]。

 

　　GSK-J4（5 μM；48小时）导致小鼠足细胞H3K27me3含量增加超过3倍。在培养的足细胞中，GSK-J4降低了Jagged-1 mRNA和Jagged-1蛋白水平。因此，当暴露于去分化诱导剂TGF-β1时，预处理GSK-J4可防止细胞内N1-ICD水平的增加、α-SMA的增加以及podocin mRNA水平的降低[2]。

 

　　GSK-J4（10, 25 nM）作用于树突状细胞，促进Treg细胞的分化，提高Treg的稳定性和抑制能力，而不影响Th1和Th17细胞的分化[3]。

 

　　GSK-J4抑制由TGF-β1诱导的JMJD3表达[4]。

 

　　GSK-J4抑制女性胚胎干细胞中Xist、Nodal和HoxC13的H3K4去甲基化[5]。

 

　　体内研究

 

　　GSK-J4 盐酸盐（10 mg/kg；腹腔注射；每周三次，持续10周）减缓了糖尿病小鼠肾病的发展[2]。

 

　　GSK-J4（0.5 mg/kg，腹腔注射）显著降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的疾病严重程度，并延迟了疾病的发生[3]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：八周龄雄性 db/m 和 db/db 小鼠[2]

 

　　剂量：10 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射；每周三次，持续10周

 

　　结果：减缓了糖尿病小鼠肾病的发展。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Kruidenier L, et al. A selective jumonji H3K27 demethylase inhibitor modulates the proinflammatory macrophage response. Nature. 2012 Aug 16;488(7411):404-8. 

 

　　[2]. Majumder S, et al. Shifts in podocyte histone H3K27me3 regulate mouse and human glomerular disease. J Clin Invest. 2018 Jan 2;128(1):483-499. 

 

　　[3]. Donas C, et al. The histone demethylase inhibitor GSK-J4 limits inflammation through the induction of a tolerogenic phenotype on DCs. J Autoimmun. 2016 Dec;75:105-117. 

 

　　[4]. Xuan Chu, et al. GSK-J4 induces cell cycle arrest and apoptosis via ER stress and the synergism between GSK-J4 and decitabine in acute myeloid leukemia KG-1a cells. Cancer Cell International volume 20, Article number: 209 (2020).

 

　　[5]. Yapp C, et al. H3K27me3 demethylases regulate in vitro chondrogenesis and chondrocyte activity in osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2016 Jul 7;18(1):158