抑制剂Dacomitinib中文名达克替尼
2024-12-30 
MCE
达克替尼Dacomitinib (PF-00299804) 是一种特异，不可逆的 ERBB 家族抑制剂，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分别为 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM。
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达克替尼Dacomitinib生物活性
体外研究
达克替尼Dacomitinib (PF00299804) 有效抑制野生型 EGFR 激酶活性 (IC50=6 nM) ，也抑制野生型 ERBB2 (IC50=45.7 nM) 。在 H441 细胞中，仅在高浓度 (4 μM) 下达到 IC50，可能反映了非特异性效应。在野生型 EGFR 和 K-ras 的细胞系 (H322, H1819, Calu-3) 中，对 H1819 和 Calu-3 细胞有效抑制，但对 H322 无效。抑制 EGFR 磷酸化，对 EGFR 突变体 (L858R/T790M) 的作用更强；在 NIH3T3 细胞中 1 nM 完全抑制 EGFR L858R/T790M 的磷酸化，而对 WT/T790M 或 Del/T790M 突变需要 100 nM 或更高。HER2 放大细胞系对其最敏感 (IC50<1 μM; 87.5%) [1]. [2].
体内研究
为了评估达克替尼Dacomitinib 的疗效，使用 HCC827 GFP 和 HCC827 Del/T790M 细胞在 nu/nu 小鼠中生成异种移植瘤，并用达克替尼Dacomitinib 治疗小鼠。达克替尼Dacomitinib (每日口服管饲 10 mg/kg/d)可有效抑制 HCC827 GFP 异种移植瘤的生长。相比之下，HCC827 Del/T790M 异种移植瘤对 ZD1839 具有抗性，而达克替尼Dacomitinib 治疗在抑制这种异种移植瘤模型的生长方面效果明显更好[1]。
达克替尼Dacomitinib实验参考方法
细胞测定[2]
细胞在24孔板中以5×10³到5×10⁴个细胞/孔的数量进行双重种植，计算生长抑制数据。简而言之，种植后的第二天，添加达克替尼Dacomitinib，浓度为10 μM，并进行2倍稀释，共12个浓度，以生成剂量反应曲线。未添加药物的对照孔也被种植。在添加药物的第一天以及实验结束后6天，均对细胞进行计数。经过胰酶处理后，将细胞置于等渗液中，并立即使用Coulter Z1粒子计数器进行计数。悬浮培养物通过Coulter Vi-Cell计数器进行计数。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。
动物给药
小鼠[1]
裸鼠（nu/nu；6-8周龄）用于体内研究。将5×10⁶ HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M肺癌细胞（在0.2 mL PBS中）悬液进行皮下注射，注入每只小鼠的右下腹部。五只小鼠在ZD1839治疗组中接种HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M细胞。使用卡尺每周测量肿瘤两次，体积的计算公式为：长度 × 宽度² × 0.52。每天监测小鼠的体重和一般状态。当平均肿瘤体积达到400至500 mm³时，小鼠被随机分配到治疗组。ZD1839以150 mg/kg/d的剂量通过每日口服灌胃给予。达克替尼Dacomitinib以10 mg/kg/d的剂量通过每日口服灌胃给予。当对照组肿瘤的平均大小达到2000 mm³时，实验终止。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。
参考文献
[1]. Engelman JA, et al. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to ZD1839. Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):11924-32. [Content Brief]
[2]. Kalous O, et al. 达克替尼Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to Anti-Human HER2 and GW572016. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):1978-87. [Content Brief]
