GSK1838705A抑制剂

　　GSK1838705A是高效，可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂，IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK，IC50 值为0.5 nM。

 

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　　GSK1838705A抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　在细胞磷酸化测定中，GSK1838705A 有效抑制 IGF-IR 和胰岛素受体磷酸化，IC50 分别为 85 和 79 nM。appKi 值对于 IGF-IR 为 0.7 nM，对于使用过滤器结合测定的胰岛素受体为 1.1 nM。GSK1838705A 抑制一组源自实体瘤和血液肿瘤的细胞系的增殖。GSK1838705A 的 EC50 范围从 20 nM 到 >8 μM，但在大多数多发性骨髓瘤和尤文氏肉瘤细胞系中 <1 μM。

 

　　体内研究

 

　　GSK1838705A 在动物异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。可能对 GSK1838705A 有反应的肿瘤类型包括多发性骨髓瘤和尤文氏肉瘤，以及 ALK 驱动的肿瘤 (例如，ALCL、NSCLC 和神经母细胞瘤)。单次口服剂量为 0.1 和 0.3 mg/kg 的 GSK1838705A 分别导致 35% 和 65% 的 IGF-IR 磷酸化抑制，而剂量 ≥1 mg/kg 导致完全抑制配体诱导的 IGF-IR 磷酸化。

 

　　GSK1838705A抑制剂的实验参考方法

 

　　激酶测定

 

　　使用表达于杆状病毒中的谷胱甘肽S转移酶标记蛋白，该蛋白编码IGF-IR的细胞内结构域（氨基酸957–1367）和IR（氨基酸979–1382），通过均匀时间分辨荧光测定法来确定IC50值。使用活化的IGF-IR和IR激酶进行过滤结合实验以确定appKi。通过在KinaseProfiler面板中筛选化合物GSK1838705A，进行扩展的激酶选择性分析。

 

　　细胞测定

 

　　细胞被播种在96孔盘中，在37°C下孵育过夜，并用DMSO或GSK1838705A处理72小时。对于NIH-3T3/LISN增殖实验，细胞被播种在胶原涂层的96孔组织培养板上，并允许粘附24小时。更换为无血清培养基后，细胞用GSK1838705A处理2小时。在添加IGF-I（30 ng/mL）后，细胞再孵育72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法量化细胞增殖。从细胞毒性曲线中使用四参数曲线拟合软件包确定IC50值。 相关产品推荐：色瑞替尼Ceritinib是ALK抑制剂

 

　　动物给药

 

　　小鼠：将指数生长的细胞植入8至12周龄的雌性nu/nu CD-1或SCID小鼠的右侧腹部。小鼠口服给予配方载体或GSK1838705A。每周两次称量小鼠并用卡尺测量肿瘤。计算肿瘤体积。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　GSK1838705A抑制剂的溶解性数据

 

　　动物实验：

 

　　请根据您的 实验动物和给药方式 选择适当的溶解方案。

 

　　以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

 

　　——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；

 

　　以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

 

　　方案 一

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  40% PEG300  →  5% Tween-80  →  45% Saline

 

　　Solubility: 3 mg/mL (5.63 mM); 悬浊液; 超声助溶

 

　　此方案可获得 3 mg/mL的均匀悬浊液，悬浊液可用于口服和腹腔注射。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 30.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

 

　　生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。