Ixazomib中文名艾沙佐米

　　艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) 是一种有效的选择性的可逆蛋白酶体 (proteasome)抑制剂，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点，IC50 为 3.4 nM，Ki 为 0.93 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) 是一种 N 末端的二肽基亮氨酸硼酸，优先结合并抑制 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点，IC50 值为 3.4 nM (Ki 为 0.93 nM)。在较高浓度下，Ixazomib (MLN2238) 还抑制半胱天冬酶样 (β1) 和胰蛋白酶样 (β2) 蛋白水解位点 (IC50 分别为 31 和 3，500 nM)。在多种哺乳动物细胞系中进行细胞活力研究，以比较艾沙佐米 Ixazomib (MLN2238) 与 Bortezomib 的体外抗增殖作用。对 A375 (肺)、H460 (肺)、HCT-116 (结肠) 和 HT-29 (结肠) 细胞进行的研究表明，这两种化合物的 LD50 值相似，范围为 4-58 nM[1]。

 

　　体内研究

 

　　艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) 在 CWR22 异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。将以 14 mg/kg iv 或 7 mg/kg iv 给药的 Ixazomib (MLN2238) 的抗肿瘤作用与以每周两次方案以 0.8 mg/kg iv 或 0.4 mg/kg iv 给药的硼替佐米进行比较。艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) 和 Bortezomib (HY-10227) 的高剂量在该模型中显示出相似的抗肿瘤活性 (T/C 分别为 0.36 和 0.44)。然而，艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) (7 mg/kg) 在 0.5 MTD 剂量下显示出比 0.5 MTD 剂量的硼替佐米更有效 (0.4 mg/kg；T/C=0.49 与 T/C=0.79 相比) (MLN2238) 显示时间依赖性可逆蛋白酶体抑制；然而，艾沙佐米Ixazomib (MLN2238) 的蛋白酶体解离半衰期 (t1/2) 被确定为 18 分钟[1]。同靶点相关产品推荐：蛋白酶体抑制剂MG-132作用原理

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定[1]

 

　　Calu-6 细胞在含有 10% 胎牛血清和 1% 青霉素/链霉素的 MEM 培养基中培养，并在实验开始前 1 天以每孔 10,000 个细胞的密度接种于 384 孔板中。为了确定 IC50，细胞在 37°C 下处理不同浓度的 Bortezomib 或艾沙佐米 Ixazomib（DMSO 最终浓度为 0.5%，v/v）1 小时。对于可逆性实验，细胞在 37°C 下用 1 μM 的 Bortezomib 或艾沙佐米 Ixazomib（MLN2238）处理 30 分钟，然后在培养基中洗涤三次以去除化合物。细胞在 37°C 下再孵育 4 小时，随后去除培养基并更换为新鲜培养基。通过监测在荧光素酶存在下对具有胰蛋白酶样底物 Suc-LLVY-氨基荧光素的水解来评估蛋白酶体活性，使用蛋白酶体-Glo 检测试剂。发光强度使用 LEADseeker 仪器进行测量。[1]

 

　　动物给药[1]

 

　　小鼠

 

　　成年 CB17-SCID 小鼠，年龄约为 8 到 11 周，皮下注射新鲜解剖的 CWR22 肿瘤片（——20 mg）于右侧背部。平均肿瘤体积（MTV）使用以下公式计算：0.5×(长度×宽度²)。当 MTV 达到约 150 到 200 mm³ 时，动物在给药前随机分配到治疗组（每组 n=10）。通过计算研究结束时其 MTV 的治疗与对照（T/C）比率来确定抗肿瘤活性。

 

　　大鼠

 

　　为了确定艾沙佐米 Ixazomib 和 Bortezomib 在第二种物种中的药代动力学特征，Sprague-Dawley 大鼠接受单次静脉注射艾沙佐米 Ixazomib（MLN2238），剂量为 0.3 或 0.2 mg/kg，或 Bortezomib，剂量为 0.2 mg/kg。两种 Ixazomib 剂量的血浆暴露（AUC0-48h 分别为 704 和 1,070 h•ng/mL）均高于 Bortezomib（AUC0-48h 为 206 h•ng/mL），确认了艾沙佐米 Ixazomib（MLN2238）在啮齿类动物中也具有相较于 Bortezomib 更好的血浆暴露。

 

　　MCE 并未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.