c-MET激酶抑制剂Capmatinib中文名卡马替尼
2024-09-27 
MCE
卡马替尼Capmatinib (INC280; INCB28060) 是一种有效的、口服活性的、选择性的、ATP 竞争性的 c-Met 激酶抑制剂 (IC50=0.13 nM)。卡马替尼Capmatinib 可抑制 c-MET 的磷酸化，以及 c-MET 通路下游效应蛋白如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5。卡马替尼Capmatinib 有效抑制 c-Met 依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并有效诱导细胞凋亡。在肿瘤小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。Capmatinib 主要由 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。
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生物活性
体外研究
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) 抑制 c-MET 磷酸化，IC50 值约为 1 nM，浓度约为 4 nM 时抑制 c-MET 超过 90%，这是可逆的，在去除化合物后的数小时内效果显著降低，48 小时后完全消失[1]。
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) (0-10000 nM；72 小时) 抑制 SNU-5，S114、H441 和 U-87MG 的增殖[1]。
Capmatinib (INCB28060) (0.06-62.25 nM；2h) 有效抑制 c-MET 磷酸化以及 c-MET 通路下游效应子，例如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5[1]。
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) (0.24-63 nM；过夜) 可防止 HGF 刺激的 H441 细胞迁移[1]。
Capmatinib (INCB28060) (0.5-50 nM；20 分钟) 可快速抑制 EGFR 和 HER-3 的磷酸化[1]。
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) (0-333 nM；24 h) 诱导 SNU-5 细胞凋亡[1]。 相关产品推荐：Tamoxifen是一种选择性雌激素受体调节剂SERM
细胞活力测定[1]
细胞系：SNU-5，S114，H441和U-87MG
浓度：0-10000 nM
培养时间：72小时
结果：抑制了SNU-5和S114的细胞活力，以及H441和U-87MG的克隆形成，其IC50值分别为1.2 nM，12.4 nM，——0.5 nM和2 nM。
体内研究
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) (1-30 mg/kg；PO，每天两次，持续 2 周) 对肿瘤生长具有剂量依赖性抑制作用，并且在处理期间对所有剂量均表现出良好的耐受性，没有明显的毒性或体重的的损失证据在 U-87MG 肿瘤小鼠模型[1]。
卡马替尼Capmatinib (INCB28060) (0.03-10 mg/kg；PO，单剂量) 抑制 S114 肿瘤中的 c-MET 磷酸化小鼠模型[1]。
动物模型：女性Balb/c nu/nu小鼠（皮下接种5×10^6 U-87MG胶质瘤细胞）[1]
剂量：1、3、10和30 mg/kg
给药方式：口服，每日两次，持续2周
结果：在1 mg/kg和3 mg/kg每日一次的情况下，肿瘤生长表现出剂量依赖性抑制，分别达到35%和76%；在10 mg/kg每日一次的情况下，10只U-87MG肿瘤-bearing小鼠中有6只出现部分退缩；并且在整个治疗期间所有剂量均表现出良好的耐受性，没有明显的毒性或体重减轻的证据。
参考文献
[1]. Liu X, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.
[2]. Baltschukat S, et al. Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3164-3175.
[3]. Dhillon S. Capmatinib: First Approval. Drugs. 2020 Jul;80(11):1125-1131.
