苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate

　　苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate (4-PBA sodium) 是一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 和内质网应激 (ERS) 抑制剂，可用于癌症和感染等疾病的研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate (Sodium phenylbutyrate) 是 HDAC 的抑制剂，在 2 mM 时抑制 NSCLC 细胞系的生长。苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate 与 ciglitizone 联合使用可增强癌细胞的生长停滞[1]。

 

　　苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate (Sodium phenylbutyrate；0-5 mM) 以剂量依赖的方式抑制 ASFV 感染。苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate 还抑制 ASFV 晚期蛋白质合成并破坏病毒诱导的 H3K9/K14 低乙酰化状态。Sodium 4-phenylbutyrate 和恩诺沙星协同作用以消除 ASFV 复制[2]。

 

　　添加 Bafilomycin A1 会导致 LC3II 的积累，而苯丁酸 (4-PBA) 会大大减少这种积累。LPS 会降低 p62 的水平，而苯丁酸会在 LPS 刺激 48 小时后逆转这种降低。具有 LPS 诱导的 AVO 的细胞百分比在 48 小时时增加，而苯丁酸显著降低该百分比。具体而言，苯丁酸处理后具有 AVO 的细胞百分比从 61.6% 降低至 53.1%，支持苯丁酸抑制 LPS 诱导的自噬。作为自噬抑制的阳性对照，使用巴弗洛霉素 A1。巴弗洛霉素 A1 处理可降低具有 LPS 诱导的 AVO 的细胞百分比。在苯丁酸处理后观察到的 OC 面积和融合指数降低在 ATG7 的敲低中没有观察到。使用 BAY 11-7082 和 JSH23 抑制 NF-κB 可降低 LPS 刺激后的 LC3 II 水平，并完全消除苯丁酸对 LPS 诱导作用的抑制作用[3]。

 

　　体内研究

 

　　与单独使用 PBS 相比，LPS 会导致显著的骨质流失并降低骨矿物质密度 (BMD)、骨体积 (BV/TV) 和小梁厚度 (Tb. Th)，而小梁间隙 (Tb. Sp.) 会增加。苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate (Sodium phenylbutyrate) 可减轻 LPS 诱导的骨质流失。用 苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate 处理可增加 BMD、BV/TV 和 Tb。Th。与单独的 LPS 相比，除了减少 Tb 的扩大。Sp.，但当小鼠单独用 Sodium 4-phenylbutyrate 处理时没有观察到变化。当对 LPS 处理的小鼠施用 Sodium 4-phenylbutyrate 苯丁酸钠 时，通过 TRAP 染色评估的 OC.S/BS 也显著降低。然而，当用 Sodium 4-phenylbutyrate 和 LPS 处理小鼠时，OC.N/BS 趋于降低，尽管没有统计学意义。这些结果表明，苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate 对 LPS 处理小鼠的 OC 的影响是减少其大小而不是数量。与这些发现一致，体内骨吸收的标志物，当向注射 LPS 的小鼠施用 苯丁酸钠Sodium 4-phenylbutyrate 时，通过 LPS 处理升高的血清 CTX-1 会降低。然而，与单独使用 LPS 相比，与 Sodium 4-phenylbutyrate 苯丁酸钠共同处理不会显著影响血清 ALP 和骨钙素 (体内骨形成的 2 种标志物) 的水平。Sodium 4-phenylbutyrate 还可降低 LPS 诱导的血清 MCP-1 升高，表明 Sodium 4-phenylbutyrate 苯丁酸钠可降低 LPS 诱导的全身炎症[3]。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测

 

　　简要而言，通过台盼蓝染色排除法判断的活细胞，以每毫升4 × 10^4个细胞的密度接种在60毫米的培养皿中，培养基为含有10%胎牛血清和0.35%琼脂糖的RPMI 1640，在0.7%琼脂糖的基底层上。向上下两层琼脂糖中加入DMSO、TSA或PB。在至少三次独立实验中对试验进行三重重复，并在10-14天后计数克隆。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　10周龄的C57BL/6J雌性小鼠被安置在IRC的无病原动物设施中。动物被随机分为以下四组：对照组（n=5），对照组+苯丁酸（n=6），LPS组（n=6），LPS+苯丁酸组（n=6）。小鼠每周用200微升磷酸盐缓冲盐水（PBS）处理一次LPS（剂量为5 mg/kg，腹腔注射），持续3周。Sodium 4-phenylbutyrate苯丁酸钠溶液通过滴定等摩尔量的苯丁酸与氢氧化钠以达到pH 7.4进行制备；小鼠每天以240 mg/kg的剂量在200微升PBS中（或用PBS作为载体）腹腔注射，持续3周。小鼠通过二氧化碳窒息被处死。为了确定长骨的骨矿密度（BMD）和微观结构，扫描右侧股骨。扫描时有效探测器像素大小为6.9微米，阈值为77-255 mg/cc。对位于距远端股骨生长板下方0.1毫米且长度为1.6毫米的区域进行蜂窝骨分析。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Chang TH, et al. Enhanced growth inhibition by combination differentiation therapy with ligands of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and inhibitors of histone deacetylase in adenocarcinoma of the lung. Clin Cancer Res. 2002 Apr;8(4):1206-12.

 

　　[2]. Frouco G, et, al. Sodium phenylbutyrate abrogates African swine fever virus replication by disrupting the virus-induced hypoacetylation status of histone H3K9/K14. Virus Res. 2017 Oct 15;242:24-29.

 

　　[3]. Park HJ, et al. 4-Phenylbutyric acid protects against lipopolysaccharide-induced bone loss by modulating autophagy in osteoclasts. Biochem Pharmacol. 2018 May;151:9-17.