Ro 61-8048抑制剂

　　Ro 61-8048 是口服有效的、选择性的犬尿氨酸 3-羟化酶 (kynurenine 3-hydroxylase) 的抑制剂，其 IC50 值为 37 nM。Ro 61-8048 引起细胞喹啉酸浓度的显著增加。

 

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　　Ro 61-8048的生物活性

 

　　体外研究

 

　　在沙鼠中，口服30 µmol/kg（12.64 µg/kg Ro 61-8048，化合物16）的剂量会抑制脑内酶活性，抑制效果在2小时后达到峰值（约85%的抑制），并持续至8小时[1]。

 

　　Ro 61-8048（0.1-100 μM）强烈减少了QUIN的再生形成，这表明在体外，喹啉酸羟化酶的活性对于QUIN的再合成是必需的[3]。

 

　　体内研究

 

　　Ro 61-8048（50、100和150 mg/kg腹腔注射）显著降低了dtsz金丝鼠的肌张力障碍严重程度，而没有导致明显的中枢副作用[2]。

 

　　Ro 61-8048（100 mg/kg腹腔注射）促使突变金丝鼠的纹状体、小脑和脑干内内源性广谱谷氨酸受体拮抗剂犬尿喹啉酸增幅达两到三倍[2]。

 

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　　动物模型：雄性和雌性dtsz突变叙利亚金丝鼠[2]。

 

　　剂量：50、100和150 mg/kg。

 

　　给药方式：腹腔注射，一次剂量。

 

　　结果：在观察期结束时（3小时），50、100和150 mg/kg的剂量显著降低了个体肌张力障碍的最大严重程度。

 

　　100和150 mg/kg显著减少了严重性，表明起效迅速。在使用150 mg/kg治疗后，观察到肌张力障碍发作的延迟，但使用50和100 mg/kg后则未观察到。

 

　　在较低剂量（10和25 mg/kg）下，该化合物未能表现出任何抗肌张力障碍效果。

 

　　在施用100和150 mg/kg后，造成了适度的镇静和低运动能力，时间为给药后5至70分钟，而在50 mg/kg或更低剂量下未观察到中枢不良反应。

 

　　参考文献

 

　　[1]. S Röver, et al. Synthesis and biochemical evaluation of N-(4-phenylthiazol-2-yl)benzenesulfonamides as high-affinity inhibitors of kynurenine 3-hydroxylase. J Med Chem. 1997 Dec 19;40(26):4378-85.

 

　　[2]. Melanie Hamann, et al. Effects of the kynurenine 3-hydroxylase inhibitor Ro 61-8048 after intrastriatal injections on the severity of dystonia in the dt sz mutant. Eur J Pharmacol. 2008 May 31;586(1-3):156-9.

 

　　[3]. AlbertoChiarugi, et al. Quinolinic acid formation in immune-activated mice: studies with (m-nitrobenzoyl)-alanine (mNBA) and 3,4-dimethoxy-[-N-4-(-3-nitrophenyl) thiazol-2yl]-benzenesulfonamide (Ro 61-8048), two potent and selective inhibitors of kynureni