Telatinib替拉替尼小分子抑制剂

　　替拉替尼Telatinib是有口服活性的VEGFR2，VEGFR3，PDGFα 和 c-Kit的小分子抑制剂，IC50值分别为6，4，15，1 nM。

 

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　　Telatinib替拉替尼的生物活性

 

　　体外研究

 

　　替拉替尼Telatinib对Raf激酶通路、表皮生长因子受体家族、成纤维生长因子受体（FGFR）家族或Tie-2受体的亲和力较低。替拉替尼Telatinib通过多种细胞色素P450（CYP）同工酶代谢，包括CYP3A4/3A5、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19，以及由尿苷二磷酸葡萄糖苷转移酶1A4（UGT1A4）代谢，形成替拉替尼telatinib的N-葡萄糖苷是人类的主要生物转化途径。体外研究显示，telatinib是腺苷三磷酸结合盒（ABC）B1（ABCB1）转运蛋白的弱底物。在1 μM浓度下，telatinib显著增强了在ABCG2过表达细胞系中[3H]-美托沙星（MX）的细胞内积累。此外，1 μM浓度的telatinib显著降低了来自ABCG2过表达细胞的[3H]-MX排出速率。此外，替拉替尼telatinib还显著抑制了在ABCG2过表达膜囊泡中ABCG2介导的[3H]-E217βG运输。

 

　　替拉替尼Telatinib导致内皮依赖性和非依赖性血管舒张显著减少。单独抑制VEGF会降低一氧化氮合成，从而促进血管收缩，增加外周阻力，因此可能导致血压升高。Telatinib（15 mg/kg）与多柔比星（1.8 mg/kg）联合使用，在异种移植裸鼠模型中显著降低了ABCG2过表达肿瘤的生长速率和肿瘤大小。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶测定[4]

 

　　测量高五型昆虫细胞膜中，对钒酸盐（Vi）敏感的ATP酶活性。简要地，膜样本（2 μg/0.06 mL）在37°C下于ATP酶测定缓冲液中孵育5分钟，之后在37°C下与不同浓度的telatinib继续孵育5分钟，有或没有0.4 mM的钒酸盐。通过加入4 mM Mg-ATP来启动ATP酶反应。在37°C下孵育10分钟后，通过添加0.05 mL的10% SDS溶液来终止反应。释放的无机磷酸盐被测量[4]。同靶点产品推荐：仑伐替尼Lenvatinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂

 

　　动物给药[4]

 

　　小鼠：将小鼠随机分为四组，并接受以下其中一种方案的处理：（a）载体（10% N-甲基吡咯烷酮，90% 聚乙二醇300）（q3d×6），（b）多柔比星（DOX，1.8 mg/kg，腹腔注射，q3d×6），（c）溶解于10% N-甲基吡咯烷酮和90%聚乙二醇300中的telatinib（15 mg/kg，口服，每第2天和第3天；共12次），以及（d）DOX（1.8 mg/kg，腹腔注射，q3d×6）+ telatinib（15 mg/kg，口服，每第2天和第3天，在给予DOX前1小时给药；共12次）。注射用DOX通过溶解于生理盐水制备。使用卡尺测量肿瘤体积并记录体重[4]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Steeghs N, et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3470-6.

 

　　[2]. Langenberg MH, et al. Phase I evaluation of telatinib, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with irinotecan and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2187-97.

 

　　[3]. Steeghs N, et al. Pharmacogenetics of telatinib, a VEGFR-2 and VEGFR-3 tyrosine kinase inhibitor, used in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2011 Feb;29(1):137-43.

 

　　[4]. Sodani K, et al. Telatinib reverses chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCG2 efflux transporter in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2014 May 1;89(1):52-61.