RK-33抑制剂

　　RK-33 是 RNA helicase 的抑制剂，可抑制 DDX3 的活性。

 

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　　RK-33抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　RK-33对多种癌细胞具有抑制作用，IC50为3-6 µM，而PC3对RK-33的敏感性较低（IC50 >12 µM）。RK-33治疗导致DU145和LNCaP细胞在G1期显著积累，尽管对22Rv1细胞的G1期只有适度的积累，并且处理后的细胞G2期显著减少。RK-33治疗也导致22Rv1细胞中G1期的适度积累。RK-33负载的纳米颗粒对MCF-7细胞表现出剂量依赖性细胞毒性，而相应剂量的空纳米颗粒没有杀伤效果。5% RK-33负载的纳米颗粒的IC50值为49 μg/mL，而10% RK-33负载的纳米颗粒的IC50值为25 μg/mL。

 

　　体内研究

 

　　与对照组或单一处理组相比，组合使用RK-33和放射治疗的小鼠肿瘤中观察到更多的细胞死亡（核固缩或浓缩），伴随着纤维蛋白和间质水肿。RK-33和放射治疗的组合在减少肿瘤增殖方面具有优势。在接受RK-33-PLGA治疗的小鼠中，可以检测到RK-33在血浆中的浓度为34 μg/mL，在肝脏中的浓度为28 μg/g，但在肺部无法检测到。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定[2]

 

　　简而言之，将8×10² MCF-7细胞接种于96孔板中，并在第二天用不同浓度的RK-33负载纳米颗粒和未负载纳米颗粒处理。经过72小时的培养后，向细胞中添加MTS试剂，并在与MTS试剂孵育2小时后在490 nm处测量吸光度。实验重复进行三次独立实验。

 

　　动物给药[1]

 

　　根据肿瘤生长将小鼠随机分配到四组，每组八只，这样在放射治疗和RK-33药物治疗开始时，肿瘤大小大致均匀分布。四组小鼠被盲法选择进行四种不同的实验程序，包括对照组（仅注射DMSO）、RK-33治疗组（仅注射RK-33，50 mg/kg）、辐射组（一次性辐射5 Gy）或辐射和RK-33治疗组合组（辐射5 Gy和RK-33注射的结合）。RK-33和DMSO每周腹腔注射三次，共两周。放射治疗在药物注射开始时使用小动物放射研究平台(SARRP)进行，采用直径1 cm的圆形光束，聚焦于肿瘤部位。每组小鼠在辐射后0小时和24小时被安乐死，并提取肿瘤进行γH2AX、切割型Caspase 3和Ki67染色。每组剩余的小鼠用Xenogen IVIS Spectrum成像，在成像前5分钟注射D-luciferin。成像六周后，小鼠被安乐死，提取肿瘤进行H&E染色、切割型Caspase 3和Ki67染色。RK-33和辐射处理后的肿瘤形态学由兽医病理学家在苏木精-伊红染色切片上进行评估。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Xie M,et al. RK-33 radiosensitizes prostate cancer cells by blocking the RNA helicase DDX3. Cancer Res. 2016 Sep 12.

 

　　[2]. Bol GM, e tal. PLGA nanoparticle formulation of RK-33: an RNA helicase inhibitor against DDX3. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Oct;76(4):821-7.