CP-640186是一种ACC抑制剂

　　CP-640186 是一种具有口服活性的、可透过细胞的乙酰-CoA 羧化酶 (ACC) 抑制剂，其对大鼠肝脏 ACC1 和大鼠骨骼肌 ACC2 的 IC50s 分别为 53 nM 和 61 nM。乙酰-CoA羧化酶 (ACC) 是脂肪酸代谢的一个关键酶，能够合成丙二酰-CoA。CP-640186 还可以刺激肌肉脂肪酸的氧化。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　CP-640186（20 µM；48小时）处理可以抑制H460细胞的生长[3]。

 

　　CP-640186（0.1 nM-100 µM；2小时）处理在C2C12细胞和肌肉条中以浓度依赖的方式增加脂肪酸代谢[1]。

 

　　CP-640186（0.62-1.8 µM；2小时）处理抑制HepG2细胞中的脂肪酸合成和TG合成[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　细胞增殖测定[3]

 

　　细胞系：人纤维母细胞和H460细胞

 

　　浓度：20 µM

 

　　培养时间：48小时

 

　　结果：与对照组相比，细胞数量减少约30%。

 

　　体内研究

 

　　CP-640186（口服灌胃；4.6-21 mg/kg；一次）显示出急性疗效[1]。

 

　　CP-640186（静脉注射和口服灌胃；静脉剂量为5 mg/kg；口服剂量为10 mg/kg；一次）在相同剂量下，老鼠的药物暴露低于ob/ob小鼠[1]。

 

　　CP-640186（口服灌胃；100 mg/kg；一次）治疗在高药物暴露水平下表现出从碳水化合物利用转向脂肪酸利用作为能量来源的完全转变[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　动物模型：雄性ob/ob小鼠[1]

 

　　剂量：4.6-21 mg/kg

 

　　给药方式：口服灌胃；4.6-21 mg/kg；一次

 

　　结果：在口服给药后最多持续8小时显示出急性疗效，治疗后1、4和8小时的ED50值分别为4.6、9.7和21 mg/kg。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Harwood HJ Jr, et al. Isozyme-nonselective N-substituted bipiperidylcarboxamide acetyl-CoA carboxylase inhibitors reduce tissue malonyl-CoA concentrations, inhibit fatty acid synthesis, and increase fatty acid oxidation in cultured cells and in experiment

 

　　[2]. Yamashita T, et al. Design, synthesis, and structure-activity relationships of spirolactones bearing 2-ureidobenzothiophene as acetyl-CoA carboxylases inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Nov 1;21(21):6314-8.

 

　　[3]. Daniel Hess, et al. Inhibition of stearoylCoA desaturase activity blocks cell cycle progression and induces programmed cell death in lung cancer cells. PLoS One. 2010 Jun 30;5(6):e11394.