抑制剂Nitisinone尼替西农

　　尼替西农Nitisinone 是一种口服有效的，具有竞争性和可逆性的 4-羟苯丙酮酸二加氧酶 (4-HPPD) 抑制剂，其 IC50 值为 173 nM。尼替西农Nitisinone 能以剂量依赖的方式促进酪氨酸的积累。尼替西农Nitisinone 可用于遗传性酪氨酸血症 1 型 (HT-1) (罕见的遗传性疾病) 和白化病的研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　尼替西农Nitisinone (0.01-10 μM；72 h) 以剂量依赖性方式促进酪氨酸积累[1]。

 

　　细胞活力测定[1]

 

　　细胞系：人类原代成纤维细胞（HFb）

 

　　浓度：0.01-10 µM

 

　　孵育时间：72小时

 

　　结果：在人类细胞培养中显示出大量的酪氨酸内累积。

 

　　体内研究

 

　　尼替西农Nitisinone (5、10 mg/kg；口服；每周 5 天，持续 6 周) 在大鼠肝脏中以剂量和时间依赖性方式抑制 HPPD[2]。

 

　　尼替西农Nitisinone (4 mg/kg；口服；每天一次；一天间隔 1 个月) 在 OCA-1A 和 OCA-1B 模型中升高酪氨酸[3]。

 

　　尼替西农Nitisinone (4 mg/kg；口服每日一次；一天间隔 1 个月) 在 OCA-1B 小鼠模型中增加眼组织黑素体中的毛发和虹膜色素沉着和黑色素含量[3]。

 

　　注：眼皮肤白化病，1 型 (OCA1)。OCA1 有 2 种形式，OCA-1A 和 OCA-1B。前者缺乏功能性酪氨酸酶，因此缺乏黑色素，而后者则产生一些黑色素[3]。

 

　　动物模型：雄性维斯塔大鼠（120-150克）[2]。

 

　　剂量：5, 10 mg/kg

 

　　给药途径：口服灌胃；每周5天，持续6周。

 

　　结果：在大鼠肝脏中以剂量和时间依赖的方式抑制HPPD。（使用0-200 nM Nitisinone在大鼠肝脏模型中孵育3分钟）。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Laschi M, et al. Inhibition of para-Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase by Analogues of the Herbicide Nitisinone As a Strategy to Decrease Homogentisic Acid Levels, the Causative Agent of Alkaptonuria. ChemMedChem. 2016 Apr 5;11(7):674-8.

 

　　[2]. Ellis MK, et al. Inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase by 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione and 2-(2-chloro-4-methanesulfonylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione. Toxicol Appl Pharmacol. 1995 Jul;133(1):12-9.

 

　　[3]. Onojafe IF, et al. Nitisinone improves eye and skin pigmentation defects in a mouse model of oculocutaneous albinism. J Clin Invest. 2011 Oct;121(10):3914-23.

 

　　[4]. Aktuglu-Zeybek A, et al. Nitisinone: a review. Orphan Drugs: Research and Reviews, 2017, 7.