ACC抑制剂Firsocostat

　　Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 是乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 抑制剂，抑制人类 ACC1 和 ACC2 的 IC50 值分别为2.1和6.1 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Firsocostat (ND-630) 抑制 hACC1 (IC50=2.1±0.2 nM) 和 hACC2 (IC50=6.1±0.8 nM)。抑制是可逆的并且对 ACC 具有高度特异性。Firsocostat 通过在酶的磷酸肽受体和二聚化位点内相互作用来抑制 ACC 活性，以防止二聚化。Firsocostat 在 HepG2 细胞中抑制脂肪酸合成，EC50 为 66 nM，而不改变总细胞数、细胞蛋白浓度和乙酸盐与胆固醇的结合[1]。

 

　　体内研究

 

　　对饮食诱导的肥胖大鼠长期给予 Firsocostat (ND-630) 可减少肝脂肪变性，提高胰岛素敏感性，减少体重增加而不影响食物摄入，并对血脂异常产生有利影响。Firsocostat Zucker 糖尿病肥胖大鼠的长期给药，Firsocostat 可减少肝脂肪变性，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并降低血红蛋白 A1c (降低 0.9%)。Firsocostat 在人和大鼠血浆蛋白结合率分别为 98.5% 和 98.6%。Firsocostat 在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中的药代动力学评价：[静脉注射 3 mg/kg；口服 10 mg/kg] 显示血浆 t1/2 为 4.5 h，生物利用度为 37%，清除率为 33 mL/min/kg，分布容积为 1.9 L/kg，口服最大血药浓度时间为 0.25 h[1]。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[1]

 

　　大鼠：Firsocostat 在含有 1% Tween 80 和 0.5% 甲基纤维素的水溶性盐水溶液中制备。8 周龄的雄性 ZDF 大鼠被给予车辆或 Firsocostat（0.5, 1.5, 5 毫克/千克），通过口服灌胃每日两次，持续 37 天。在基线和每周 dosing 前用血糖仪测量血糖。血液在基线、治疗 3 周后以及研究结束时（在给药后 6 小时并经过 6 小时禁食后）收集，以测量所示参数。在治疗 3 周后，动物接受了口服葡萄糖耐量测试（oGTT，1 克/千克葡萄糖）。在研究结束时，动物被处死，并测定肝脏中的胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸[1]。

 

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　　参考文献

 

　　[1]. Harriman G, et al. Acetyl-CoA carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 29;113(13):E1796-805.