K-975抑制剂

　　K-975 是一种有效的，具有选择性和口服活性的 TEAD 抑制剂，可强烈抑制 YAP1/TAZ 和 TEAD 之间的蛋白质-蛋白质相互作用。K-975 通过丙烯酰胺结构与位于 TEAD 棕榈酸酯结合口袋中的 Cys359 共价结合。 K-975 具有抗恶性胸膜间皮瘤的活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　K-975 (0.1-10000 nM; 144 h) 抑制了 NF2 非表达的恶性胸膜间皮瘤（MPM）细胞系的细胞增殖[1]。

 

　　K-975 (10-10000 nM; 24 h) 在 NCI-H226 细胞中抑制 Halo-YAP 和内源性 TEAD1/4 以及 Halo-TAZ 和 TEAD1/4 之间的蛋白质相互作用（PPI）[1]。

 

　　K-975 (0.1-10000 nM; 24 h) 在 NCI-H661/CTGF-Luc 细胞中强烈抑制报告基因活性，最大抑制达到 ——70%，而在 NCI-H661/NRF2-Luc 细胞中则未见抑制[1]。

 

　　K-975 (1-10000 nM; 24 h) 降低了 NCI-H226 细胞中 CTGF、IGFBP3 和 NPPB mRNA 的表达，同时增加了 FBXO32 mRNA 的表达[1]。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　细胞增殖测定[1]

 

　　细胞系：NF2非表达的 MPM 细胞和 NF2 表达的恶性 MPM 细胞

 

　　浓度：0.1, 1, 10, 100, 1000, 10000 nM

 

　　培养时间：144 小时

 

　　结果：对 NF2 非表达细胞系的抑制效果强于 NF2 表达细胞系。抑制了 MSTO-211H 细胞的增殖，该细胞系为 NF2 表达细胞系。

 

　　体内研究

 

　　K-975（10-300 mg/kg；口服，一天两次，持续14天）通过抑制MPM异种移植小鼠模型中的YAP1/TAZ-TEAD信号通路来抑制肿瘤生长[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：注射NCI-H226或MSTO-211H细胞的雄性SCID小鼠（5周龄）[1]

 

　　剂量：10, 30, 100, 300 mg/kg

 

　　给药方式：口服，一天两次，持续14天

 

　　结果：在MPM皮下异种移植小鼠模型中表现出强烈的抗肿瘤效果。减少了NCI-H226异种移植模型中CTGF、IGFBP3和NPPB的表达，并增加了FBXO32的表达。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Kaneda A, et, al. The novel potent TEAD inhibitor, K-975, inhibits YAP1/TAZ-TEAD protein-protein interactions and exerts an anti-tumor effect on malignant pleural mesothelioma. Am J Cancer Res. 2020 Dec 1;10(12):4399-4415.