RapaLink-1是第三代 mTOR 抑制剂

　　RapaLink-1 是第三代 mTOR 抑制剂，通过 linker 将雷帕霉素 (Rapamycin, HY-10219) 与二代 mTOR 抑制剂 MLN0128 (HY-13328) 结合。RapaLink-1 比雷帕霉素或 mTOR 抑制剂 (TORKi) 更有效，能有效地阻断癌源性的，激活的 mTOR 突变体。RapaLink-1 可以穿过血脑屏障。RapaLink-1 与 FKBP12 的结合导致持久抑制 mTORC1。RapaLink-1 通过促进自噬在抗磷脂综合征中发挥抗血栓作用。具有抗癌活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　RapaLink-1（0-200 nM；3天）显示出对U87MG细胞的生长抑制[1]。

 

　　RapaLink-1（0-12.5 nM；48小时）使U87MG细胞停滞在G0/G1期[1]。

 

　　RapaLink-1选择性地抑制p-RPS6S235/236和p-4EBP1T37/46，剂量低至1.56 nM[1]。

 

　　RapaLink-1（100 nM；24到96小时）通过诱导凋亡和细胞周期 arrest 抑制肾细胞癌（RCC）细胞增殖[2]。

 

　　RapaLink-1利用两个药物结合口袋的独特并置来形成二价相互作用。RapaLink-1克服了对现有第一代和第二代抑制剂的耐药性[3]。相关产品推荐：Everolimus

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　细胞增殖测定[1]

 

　　细胞系：U87MG细胞

 

　　浓度：0-200 nM

 

　　孵育时间：3天

 

　　结果：显示生长抑制。

 

　　体内研究

 

　　RapaLink-1（腹腔注射；每5天一次，持续25天，然后每周一次，持续11周）显示出强大的抗肿瘤效果[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　动物模型：携带U87MG颅内异种移植的BALB/Cnu/nu小鼠[1]

 

　　剂量：1.5 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射；每5天一次，持续25天，然后每周一次，持续11周

 

　　结果：导致肿瘤大小的初始缩小和后续稳定。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Fan Q, et al. A Kinase Inhibitor Targeted to mTORC1 Drives Regression in Glioblastoma. Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):424-435.

 

　　[2]. Kuroshima K, et al. Potential new therapy of Rapalink-1, a new generation mammalian target of rapamycin inhibitor, against SU 11248-resistant renal cell carcinoma. Cancer Sci. 2020 May;111(5):1607-1618.

 

　　[3]. Rodrik-Outmezguine VS, et al. Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016 Jun 9;534(7606):272-6.

 

　　[4]. Mu F, et al. RapaLink-1 plays an antithrombotic role in antiphospholipid syndrome by improving autophagy both in vivo and vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Apr 30;525(2):384-391.