Lomitapide洛美他派是MTP抑制剂

　　Lomitapide (AEGR-733; BMS-201038)是高效的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂， 体内试验的IC50值为8 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Lomitapide 是一种口服微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 抑制剂，适用于处理 HoFH 患者，这是一种罕见的高胆固醇血症，可导致过早的动脉粥样硬化疾病。Lomitapide 通过细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A4 进行肝脏代谢，并与包括 Atorvastatin (HY-B0589) 和 Simvastatin (HY-17502) 在内的 CYP3A4 底物相互作用[2]。

 

　　体内研究

 

　　单独使用 Lomitapide 或与其他降脂药物联合使用可使低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的血浆浓度平均降低 50% 以上。Lomitapide 与显著的胃肠道不良反应和肝脏脂肪水平增加有关。50 mg Lomitapide 的生物利用度为 7.1%。Lomitapide 的平均半衰期为 39.7 小时[2]。在 0.3 mg/kg 和 1 mg/kg 的剂量下，Lomitapide 的单剂量给药显示分别使血清甘油三酯降低 35% 和 47%。多剂量 Lomitapide 处理还导致甘油三酯 (71%–87%)、非酯化脂肪酸 (33%–40%) 和低密度脂蛋白胆固醇 (26-29%) 的剂量依赖性降低[3]。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[3]

 

　　大鼠：BMS-201038以0.1%羟基乙基纤维素和0.5%吐温80在去离子水中配制。对照组的大鼠口服给予载体（2 mL/kg）。禁食的大鼠口服给予0.3和1 mg/kg的BMS-201038，随后1小时后静脉注射250 mg/kg的Triton WR1339。从Triton WR1339注射后最多采集240分钟的大鼠血样，以估算血清甘油三酯浓度。为了评估餐后血脂症，禁食的大鼠口服给予0.3和1 mg/kg的BMS-201038，随后1小时后通过灌胃给予玉米油（6 mL/kg）作为一次性给药。再次收集血样，时间最长可达玉米油给药后的1440分钟，以估算血清甘油三酯浓度。[3]

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Sulsky R, et al. 5-Carboxamido-1,3,2-dioxaphosphorinanes, potent inhibitors of MTP. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Oct 18;14(20):5067-70.

 

　　[2]. Davis KA. et al. Lomitapide: A novel agent for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Health Syst Pharm. 2014 Jun 15;71(12):1001-8.

 

　　[3]. Dhote V, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein improves insulin sensitivity and reduces atherogenic risk in Zucker fatty rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 May;38(5):338-44.