Prexasertib抑制剂

　　Prexasertib (LY2606368) 是一种选择性的，ATP 竞争性的第二代细胞周期检测点激酶 1 (CHK1) 抑制剂，Ki 为 0.9 nM，IC50 为 <1 nM。Prexasertib 抑制 CHK2 (IC50=8 nM) 和 RSK1 (IC50=9 nM)。Prexasertib 引起双链 DNA 断裂和复制突变，导致细胞凋亡 (apoptosis)。Prexasertib 显示有效的抗肿瘤活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Prexasertib (LY2606368) 抑制 MELK（IC50=38 nM）、SIK（IC50=42 nM）、BRSK2（IC50=48 nM）、ARK5（IC50=64 nM）。LY2606368 需要 CDC25A 和 CDK2 来引起 DNA 损伤[1]。

 

　　Prexasertib（33, 100 nM；作用 7 小时）在 HeLa 细胞中导致 S 期的 DNA 损伤[1]。

 

　　Prexasertib（8-250 nM；预处理 15 分钟）在 HT-29 细胞中抑制 CHK1 自磷酸化（S296）和 CHK2 自磷酸化（S516）[1]。

 

　　Prexasertib（4 nM；24 小时）导致 U-2 OS 细胞的细胞周期群体从 G1 和 G2-M 大幅转移至 S 期，并伴随 H2AX 磷酸化的诱导[1]。

 

　　Prexasertib（33 nM；作用 12 小时）在 HeLa 细胞中导致染色体碎裂。Prexasertib（100 nM；0.5 到 9 小时）诱导复制压力，并耗竭可用于与 DNA 结合的 RPA2 库[1]。

 

　　MCE 没有独立确认这些方法的准确性。这些内容仅供参考。

 

　　细胞周期分析[1]

 

　　细胞系：HeLa细胞

 

　　浓度：33, 100 nM

 

　　孵育时间：7小时

 

　　结果：IC50为37 nM，且G2-M群体在S期经历了DNA损伤，但仍继续进展到早期有丝分裂。

 

　　体内研究

 

　　Prexasertib（LY2606368；1-10 mg/kg；皮下注射；每日两次，持续3天，休息4天；共三周期）在肿瘤异种移植中导致生长抑制[1]。

 

　　Prexasertib（15 mg/kg；皮下注射）在血液中引起CHK1抑制，并且使H2AX（S139）和RPA2（S4/S8）磷酸化[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：使用Calu-6细胞的雌性CD-1 nu-/nu-小鼠（26-28克）[1]

 

　　剂量：1、3.3或10 mg/kg

 

　　给药方式：皮下注射；每日两次，持续3天，休息4天；共三周期

 

　　结果：导致肿瘤生长抑制具有统计学意义（高达72.3%）。

 

　　参考文献

 

　　[1]. King C, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-1

 

　　[2]. Yin Y, et al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483.