Rhosin hydrochloride是RhoA亚家族Rho GTPases抑制剂

　　Rhosin hydrochloride 是一种有效的，特异性的 RhoA 亚家族 Rho GTPases 抑制剂，能特异性的结合 RhoA，抑制 RhoA-GEF 相互作用，Kd 值 —— 0.4 uM，但不与 Cdc42 或 Rac1，GEF，LARG 相互作用。Rhosin hydrochloride 可诱导细胞凋亡。Rhosin hydrochloride 通过增强 D1 中棘神经元的可塑性和降低过度兴奋性来促进应激恢复。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Rhosin盐酸盐剂量依赖性地降低了来自MCF7细胞的乳腺球体中RhoA和p-MLC1的活性，EC50约为30-50 μM，并导致MCF7细胞中的乳腺球体大小减少和数量减少[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Rhosin（40 mg/kg；腹腔注射）治疗可预防因社交失败压力引起的社交回避。Rhosin还阻止了在C57Bl6/J（Jackson）小鼠中因失败引起的蔗糖偏好缺陷[3]。

 

　　Rhosin（30 μM；双侧内核伏隔核（NAc）灌注）减轻了压力引起的社交回避。Rhosin阻止了NAc多巴胺1受体中型棘皮神经元（D1-MSNs）的应激诱导的过度兴奋。Rhosin防止了NAc D1-MSNs上兴奋性传输的减少。Rhosin增强了失败小鼠中的脊突密度[3]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物模型：D1-GFP或D2-GFP半合子小鼠，背景为C57BL/6J[3]

 

　　剂量：40 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射

 

　　结果：Rhosin在失败前15分钟进行系统性给药，以阻止RhoA的活化。虽然失败显著减少了实验小鼠与新小鼠交互的时间，但Rhosin给药抑制了这种影响，而没有影响运动行为。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Shang X, et al. Rational design of small molecule inhibitors targeting RhoA subfamily Rho GTPases. Chem Biol. 2012 Jun 22;19(6):699-710.

 

　　[2]. Shang X, et al. Small-molecule inhibitors targeting G-protein-coupled Rho guanine nucleotide exchange factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 19;110(8):3155-60.

 

　　[3]. Francis TC, et al. The Selective RhoA Inhibitor Rhosin Promotes Stress Resiliency Through Enhancing D1-Medium Spiny Neuron Plasticity and Reducing Hyperexcitability. Biol Psychiatry. 2019;85(12):1001-1010.