DDO-2728抑制剂

　　DDO-2728 (化合物 19) 是一种选择性 AlkB homologue 5 (ALKBH5) 抑制剂，其 IC50 为 2.97 μM。DDO-2728 增加 N6 methyladenosine (m6A) 修饰的丰度，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。DDO-2728 在 MV4−11 异种移植模型中抑制肿瘤生长且具有良好的安全性，显示出靶向 ALKBH5 在癌症研究中的潜力。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　DDO-2728 (0-40 μM, 48 h) 在浓度梯度上提高 MOLM-13、HEK293 和 MV4-11 细胞的 m6A 甲基化水平[1]。

 

　　DDO-2728 (0.01-100 μM, 72 h) 可抑制 MOLM-13 和 MV4-11 细胞的增殖，IC50s 分别为 0.45 和 1.2 μM，且对 HEK293 和 HUVEC 的毒性相对较弱[1]。

 

　　DDO-2728 (20 μM, 48 h) 显著阻滞 MOLM-13 和 MV4-11 细胞的细胞周期于 G1/M 期[1]。

 

　　DDO-2728 (5, 10 μM, 48 h) 浓度依赖性地诱导 MV4−11 和 MOLM-13 细胞凋亡[1]。

 

　　DDO-2728 (20 μM, 24 h) 降低了 MOLM-13 和 MV4−11 细胞中 TACC3 mRNA 的半衰期[1]。

 

　　DDO-2728 (0-10 μM, 48 h) 在 mRNA 和蛋白水平上显著降低 MOLM-13 和 MV4-11 细胞中 TACC3 和 c-Myc 的丰度[1]。

 

　　细胞增殖实验[1]

 

　　细胞系：MOLM-13，MV4-11，HEK293，HUVEC

 

　　浓度：0.01-100 μM

 

　　孵育时间：72小时

 

　　结果：在 MOLM-13 和 MV4-11 细胞中抑制细胞增殖，其半数抑制浓度（IC50）分别为 0.45 和 1.2 μM。在 1 μM 浓度以下未观察到对 HEK293 和 HUVEC 细胞的细胞毒性现象。

 

　　体内研究

 

　　DDO-2728 (10-40 mg/kg, 腹腔注射, 每日一次, 14 d) 可有效抑制 MV4−11 异种移植裸鼠的肿瘤生长[1]。

 

　　动物模型：MV4-11裸鼠异种移植模型[1]

 

　　剂量：10、20和40 mg/kg

 

　　给药途径：每日腹腔注射（i.p.）持续14天

 

　　结果：即使在浓度为10 mg/kg的情况下，显著抑制了肿瘤的生长。治疗期间小鼠体重和主要器官重量无显著变化，测试组小鼠的器官重量与对照组相同，在器官组织的HE染色图像中观察不到明显的损伤。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Zheng-Yu Jiang, et al. Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivative as a Novel and Selective ALKBH5 Inhibitor for the Treatment of AML. Journal of Medicinal Chemistry. 2023，Article ASAP.  [Content Brief]