Avacopan抑制剂别名CCX168

　　Avacopan (CCX168) 是高效，选择性，有口服活性的补体 5a 受体 (C5aR) 抑制剂，IC50 值为0.1 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Avacopan 取代[125I]-C5a 与人骨髓细胞系 (U937) 上的 C5aR 结合，效力 (IC50) 为 0.1 nM。CCX168 抑制 C5a 介导的 U937 细胞趋化性，效力Avacopan (CCX168 的浓度在 C5a 活性中产生 2 倍右移) 为 0.2 nM。Avacopan 竞争性和选择性地阻断纯化的人嗜中性粒细胞中 C5a 诱导的钙动员，IC50 值为 0.2 nM。CCX168 抑制 C5a 诱导的分离的中性粒细胞释放活性氧，并能够完全阻断这些中性粒细胞的呼吸爆发。

 

　　体内研究

 

　　CCX168 (Avacopan)显示在广泛的剂量范围 (1 至 100 毫克) 内具有良好的耐受性，并且显示出剂量依赖性药代动力学。每天两次口服 30 mg CCX168 可在一整天内阻断循环中性粒细胞中 C5a 诱导的 CD11b 上调 94% 或更多，表明基本完全覆盖靶标。在口服 0.03 mg/kg CCX168 的小鼠中，所得血浆 CCX168 浓度为 15 nM (8.7 ng/mL)，可将循环白细胞的下降从 53% 降低至 25%。在给予 0.3 mg/kg CCX168 的小鼠中，75 nM (44 ng/mL) 的血浆 CCX168 浓度使循环白细胞相对于基线的下降从 53% 减少到 10% (与对照相比，p<0.05)。 在 hC5aR 敲入小鼠中，口服剂量为 3 或 30 mg/kg 的 CCX168 可完全阻断 C5a 诱导的白细胞减少症。口服 CCX168，每天 30 mg/kg，可降低 hC5aR 小鼠中抗 MPO NCGN 的严重程度。(Avacopan)CCX168 组肾小球月牙状病变由 30.4% 降至 3.3%。每天接受 Avacopan-CCX168 30 mg/kg 的小鼠的尿血尿、蛋白尿和白细胞尿减少。CCX168 的保护导致新月体和坏死减少。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药

 

　　小鼠：采用人类C5aR敲入小鼠，通过口服注射给予车载剂（PEG-400/solutol-HS15 70:30，5 mL/kg）或CCX168。给药后一小时，静脉内注射C5a（20 μg/kg，0.1 mL剂量），并从眼底反流出血中收集血样。通过流式细胞术分析白细胞水平。

 

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