TAK-243抑制剂

　　TAK-243 (MLN7243) 是一种首创的，选择性的泛素激活酶，UAE (UBA1) 抑制剂 (IC50=1 nM)，其阻断了泛素结合，破坏了单泛素信号传导和全蛋白泛素化。TAK-243 (MLN7243) 诱导内质网应激 (ERS) 反应，消除 NF-κB 通路活化，促进细胞凋亡。

 

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　　TAK-243抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　TAK-243 对一组源自血液和实体瘤的细胞系具有抗增殖作用，EC50 值范围从 0.006 μM 到 1.31 μM。

 

　　TAK-243 (48 小时) 以浓度和时间依赖性方式降低人 AML 细胞系 (OCI-AML2、TEX、U937 和 NB4) 的生长和活力，IC50 范围为 15-40 nM。

 

　　体内研究

 

　　TAK-243 可显著延缓小鼠肿瘤生长 (T/C=0.02)，且对小鼠没有显著毒性，小鼠体重、血清化学或器官组织学均无变化。TAK-243 降低了两种测试样品中的原发性 AML 肿瘤负荷。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　正常角质形成细胞（正常人角质形成细胞（NHK）和隐性遗传性表皮松解性水泡病（RDEBK））以及cSCC细胞系被接种到96孔板中，并使用IncuCyte ZOOM实时成像仪和CellTox Green细胞毒性试剂分析活细胞数和细胞死亡。使用GraphPad Prism确定相对EC50值。对于克隆形成试验，细胞被接种到6孔板中。将抑制剂（例如TAK-243；0.01、0.1、1和10μM）加入到指定的时间点，然后在2周内让细胞在无药物培养基中生长以促进菌落形成。菌落用10％甲醇、10％乙酸固定并用结晶紫染色。相关产品推荐：Bortezomib(PS-341)

 

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　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　通过对AML小鼠模型进行预临床疗效和毒性评估TAK-243。OCI-AML2细胞被皮下注射到严重联合免疫缺陷小鼠体内，当肿瘤可触及时，小鼠被用TAK-243（20 mg/kg，皮下，每周两次）进行治疗。作为另一个模型，从2名患者中提取的原发AML细胞被注入到NOD-SCID小鼠的股骨中。注射后2周，小鼠被用TAK-243（20 mg/kg，皮下，每周两次）进行治疗。治疗3周后，小鼠被牺牲，使用流式细胞术测量未注射股骨中的AML移植。