GNE-781是CBP抑制剂

　　GNE-781 是一种有效的，具有口服活性的选择性 CBP 抑制剂，在 TR-FRET 实验中 IC50 为 0.94 nM。GNE-781 还抑制 BRET 和 BRD4 (1)，IC50 分别为 6.2 nM 和 5100 nM。GNE-781 在 MOLM-16 AML 异种移植模型中显示抗肿瘤活性。

 

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　　GNE-781是CBP抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　GNE-781 是一种高度先进的强效选择性溴结构域抑制剂，是环磷酸腺苷反应元件结合蛋白、结合蛋白 (CBP) 的抑制剂。GNE-781 降低 FOXP3 (叉头框 P3) 转录物水平。对溴结构域子集的检查表明 GNE-781 对 CBP/P300 具有极强的选择性，并且对 CBP (5425 倍) 和 P300 (4250 倍) 具有显著的选择性。GNE-781 展示了细胞效能和选择性 (比 BRD4 (1) 高 5425 倍) 的适当平衡

 

　　体内研究

 

　　GNE-781 (3-30 mg/kg; p.o.; twice daily for 21 days) 在 3、10 和 30 mg/kg 剂量下抑制带有 MOLM-16 AML 异种移植物小鼠的肿瘤生长抑制 (%TGI) 分别为 73%、71% 和 89%。

 

　　GNE-781 以剂量依赖的方式降低 Foxp3 转录水平。GNE-781 (3-30 mg/kg) 以低至 3 mg/kg 的剂量在 2 和 8 小时抑制 MYC，在 2 小时时以 10 和 30 mg/kg 达到最大抑制 (87% 和 88% 抑制)。相关产品推荐：Curcumin姜黄素一种抑制剂化合物

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　使用了12只雌性CD-1小鼠。所有动物在研究开始时年龄为6至9周，并且体重在20至35克之间。动物（每个给药途径n = 3）被注射10或GNE-781，剂量为1 mg/kg iv（以丙基乙二醇400（35％ v/v）和水（65％ v/v）溶解）或5 mg/kg po（悬浮在0.5％ w/v 甲基纤维素，0.2％ w/v Tween 80中）。所有动物都有食物和水供随意摄取。静脉给药后的0.033、0.083、0.25、0.5、1、3、8和24小时以及口服给药后的0.083、0.25、0.5、1、3、8和24小时，在尾巴上采集连续血样（15μL）。所有血样使用60μL含有1.7mg/mL EDTA的水稀释，并在-80°C保存直到分析。

 

　　大鼠

 

　　使用了12只雄性Sprague-Dawley大鼠。所有动物在研究开始时年龄为6至9周，并且体重在200至300克之间。动物（每个给药途径n = 3）被注射10或GNE-781，剂量为1 mg/kg iv（以丙基乙二醇400（35％ v/v）和水（65％ v/v）溶解）或5 mg/kg po（悬浮在0.5％ w/v 甲基纤维素，0.2％ w/v Tween 80中）。所有静脉组的动物都有食物和水供随意摄取。口服组的动物则进行过夜禁食，并在给药后4小时内不提供食物。在静脉或口服给药后的0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集约250μL的血液通过导管。所有血样收集在含有5μL的0.5 M K2EDTA的试管中，并加工成血浆。样本在采集后1小时内以2500g的速度在4°C下离心，血浆样本保存在-80°C直到分析。

 

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