Ocifisertib是PLK4抑制剂

　　CFI-400945 free base 是一种高效，选择性的，可口服的 PLK4 抑制剂，Ki 和 IC50 值分别为 0.26 nM 和 2.8 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　CFI-400945（化合物48）显示出对一系列激酶的强抑制活性，包括PLK4、TRKA、TRKB、AURKA、AURKB/INCENP和TIE2/TEK，其IC50值分别为2.8、6、9、140、98、22 nM，并且其EC50值分别为12、84、88、510、102、117 nM。CFI-400945对乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌细胞表现出生长抑制作用。其IC50值（以μM计）如下：SKBr-3（5.3）、Cal-51（0.26）、BT-20（0.058）、A549（0.005）、OVCAR-3（0.018）、SW620（0.38）、Colo-205（0.017）和HCT116+/+（0.004）。CFI-400945能够抑制过表达PLK4的细胞中PLK4在丝氨酸305位点的自体磷酸化，其EC50值为12.3 nM。经过CFI-400945处理的癌细胞表现出与PLK4激酶抑制相关的效应，包括异常的中心粒复制、有丝分裂缺陷和细胞死亡。

 

　　体内研究

 

　　对携带人类癌症异种移植物的小鼠进行CFI-400945（3.0、9.4 mg/kg）口服给药后，可显著抑制肿瘤生长，且耐受性良好。与PTEN野生型癌症异种移植物相比，PTEN缺失型癌症异种移植物显示出更高的抗肿瘤活性。每日一次给予CFI-400945的最大耐受剂量估计为7.5-9.5 mg/kg。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶测定

 

　　活性PLK4被纯化并用于测量PLK4的活性，使用间接ELISA检测系统。使用Invitrogen的基于FRET的均相测定试剂盒确定PLK1、PLK2、PLK3、AURKA和AUKB/INCENP的化合物抑制。对于PLK1、PLK2和PLK3，ATP浓度分别为25、60和80μM，对于AURKA和AURKB/INCENP，ATP浓度分别为20和128μM。 相关产品推荐：Wortmannin分子量

 

　　细胞实验

 

　　MDA-MB-468、MCF-7、HCC1954、MDA-MB-231、SKBr-3、Cal-51和BT-20乳腺癌细胞被处理10 nM至50 μM的CFI-400945，持续5天。使用SRB测定法测量细胞存活率。

 

　　动物给药

 

　　为了治疗已形成的肿瘤，CFI-400945和载体（水）通过口服给予小鼠（剂量为2.5-20 mg/kg），5-FU和卡铂则通过腹腔注射给予小鼠，具体方法见正文。每天监测动物体重，并每周三次测量肿瘤体积。