Tasquinimod他喹莫德抗血管生成剂

　　他喹莫德Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂，有潜力用于去势抵抗性前列腺癌的研究。他喹莫德Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。他喹莫德Tasquinimod 也是一种 S100A9 抑制剂。

 

　　MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　他喹莫德Tasquinimod 抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化减少，而不降低 HDAC 表达或直接抑制 HDAC 活性。他喹莫德Tasquinimod 在 HDAC4 的调节锌结构域内变构结合，Kd 为 10-30 nM，从而抑制 N-CoR/HDAC3 的共定位，从而抑制组蛋白和 HDAC4 客户端的去乙酰化转录因子，如 HIF-1α。当骨髓来源的抑制细胞分化时，TAM 会分泌血管生成因子，如 VEGF、FGF、TNF-α 和 TGF-β。由于抑制 S100A9/TLR4 依赖性 MDSC 肿瘤浸润和/或抑制 MDSC 对 HIF-1α 的 HDAC4/N-CoR/HDAC3 依赖性脱乙酰化，从而抑制它们向 TAM 的分化，他喹莫德Tasquinimod 可以抑制肿瘤血管生成。。

 

　　他喹莫德Tasquinimod 是一种具有口服活性的喹啉-3-甲酰胺，它与癌症中的 HDAC4 和 S100A9 具有高亲和力，并在受损的肿瘤微环境中浸润宿主细胞，抑制血管生成反应所需的适应性生存途径。

 

　　在 10 μM Tasquinimod 他喹莫德下，TSP1 mRNA 表达在 6 小时时升高，并在 72 小时后达到峰值。此外，在暴露 72 小时后，TSP1 mRNA 水平在 1 μM 他喹莫德Tasquinimod 的剂量下已经升高，表明 Tasquinimod 诱导的 TSP1 mRNA 表达变化发生在剂量范围内。在较高剂量水平 (即 50-100 μM) 下，mRNA 水平在 72 小时下降，表明在这些浓度下有额外的药物作用。Tasquinimod 对 LNCaP 细胞中 TSP1 mRNA 的上调表现为 TSP1 蛋白表达增加，如对培养 24 小时和 72 小时的细胞制备的细胞裂解物进行蛋白质印迹分析所示。伴随细胞内 TSP1 蛋白水平增加的还有检测到的细胞培养基中细胞外 TSP1 的统计学显著 (p<0.05) 积累。TSP1 的细胞外分泌具有时间依赖性，并且在暴露于 10 μM 的 他喹莫德Tasquinimod 24 小时后可以清楚地检测到。此外，TSP1 mRNA 水平在激素不敏感细胞系 LNCaP19 中被 10 μM 的 Tasquinimod 他喹莫德诱导，但在 DU145 细胞中没有。相关产品推荐：HDAC抑制剂Romidepsin罗米地

 

　　体内研究

 

　　当成年雄性小鼠 (即 C57Bl/6J 或无胸腺裸鼠) 通过强饲法或饮用水给予 0.1-30 mg/kg (即 0.2-74 μMoles/kg) 时，他喹莫德Tasquinimod 的生物利用度和口服吸收非常好。Tasquinimod 的效力表示为抑制癌症生长 50% 的 他喹莫德Tasquinimod 的每日口服剂量范围为 0.1-1.0 mg/kg/d (即 0.24-2.40 μMoles/kg/天) 针对一系列 (n>5) 免疫缺陷小鼠体内的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以 5 mg/kg/天的慢性剂量服用 Tasquinimod 可抑制具有免疫能力的同源小鼠中 TRAMP-C2 小鼠前列腺癌的生长 > 80% (p<0.05)。

 

　　携带皮下 LNCaP 肿瘤的裸鼠用 他喹莫德Tasquinimod 处理 3 周。接种后第 7 天开始暴露于 1 mg/kg/天和 10 mg/kg/天的他喹莫德 Tasquinimod。接种后 28 天，与未处理的对照组相比，1 mg/kg/天和 10 mg/kg/天的肿瘤重量均有统计学显著的剂量依赖性降低 (p<0.001)，说明 Tasquinimod 的抗肿瘤作用。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞活性检测

 

　　两种人类前列腺癌细胞系，CWR-22RH和LNCaP（ATCC），都是雄激素非依赖型的，但对雄激素刺激生长仍然敏感，表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于他喹莫德Tasquinimod（0.1-100 μM）后，也测试了雄激素非依赖型细胞系LNCaP19和DU145对TSP1的诱导作用。CWR-22RH、LNCaP和DU145细胞在含有10% FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI 1640培养基中培养，而LNCAP19细胞则在含有10%无激素（RDCC）FCS的RPMI培养基中培养。

 

　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　使用裸体BALB/c小鼠进行人类前列腺肿瘤细胞LNCaP和CWR-22RH的皮下植入。在整个实验过程中，使用显微定标器每周测量肿瘤生长情况，并在实验终止日通过重量测量最终肿瘤负担。Tasquinimod 他喹莫德在1 mg/kg/天和10 mg/kg/天的剂量（经口通过饮水给予）于接种后第7天开始给药。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。