ONO-5334蛋白酶K抑制剂

　　ONO-5334 是一种强效、选择性和口服活性的组织蛋白酶 K (cathepsin K) 抑制剂，对人、兔和大鼠组织蛋白酶 K 的作用值分别为 0.10 nM、0.049 nM 和 0.85 nM。ONO-5334 是一种有效的抗 SAR-COV-2 病毒活性的抗病毒化合物，其 EC50 值为 500 nM。ONO-5334 有潜力用于骨质疏松症以及 COVID-19 的相关研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　ONO-5334对人类凝集素S，人类凝集素L，人类凝集素B，猪钙蛋白I和猪钙蛋白II具有抑制作用，其Ki值分别为0.83 nM，1.7 nM，32 nM，82 nM和69 nM。

 

　　ONO-5334（0.1-1 μM；24小时）能够抑制人骨吸收细胞介导的骨质吸收。它能以剂量依赖的方式有效降低骨片中CTX的释放，即与剂量成正比。

 

　　ONO-5334（0-10 μM；预处理16小时）以可察觉的剂量依赖方式抑制Vero E6细胞中的抗病毒活性，通过捕获多周期复制来展示，其EC50值为0.5 μM。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　细胞活力测定

 

　　细胞系：Vero E6细胞

 

　　浓度：0.001 μM，0.003 μM，0.1 μM，0.3 μM，1 μM，2.5 μM

 

　　孵育时间：预处理16小时，然后培养24小时

 

　　结果：以剂量依赖的方式抑制SARS-COV-2病毒复制。

 

　　体内研究

 

　　ONO-5334是一种口服给药的药物，剂量依赖性地降低PTHrP诱导的血浆钙离子增加。在15 mg/kg剂量下，其显著减少了86%的效果。此外，在TPTX大鼠中，15 mg/kg剂量下，ONO-5334还将PTHrP诱导的血浆CTX水平降低了90%。

 

　　在连续7天的口服给药中，ONO-5334以3 mg/kg和30 mg/kg剂量显著降低了CTX（骨吸收标志物）的浓度。在第7天，ONO-5334以3 mg/kg和30 mg/kg剂量分别使血清CTX浓度降低了62%和79%。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物模型：猴子

 

　　剂量：0.3 mg/kg；3 mg/kg

 

　　给药方式：口服给药；连续7天

 

　　结果：ONO-5334在正常猴子中减少了骨吸收标志物，但对骨形成标志物没有影响。