TRi-1胞质硫氧还蛋白还原酶1TXNRD1的抑制剂

　　TRi-1 是有效的、特异性的、不可逆的胞质硫氧还蛋白还原酶1 (TXNRD1) 的抑制剂，其 IC50 值为 12 nM。TRi-1 有抗肿瘤活性，且线粒体毒性很小。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　TRi-1 (0.679 和 6.79 μM；6 小时) 对 FaDu 细胞中的细胞谷胱甘肽 (GSH) 浓度没有影响，有效激活 JNK 和 p38 磷酸化[1]。

 

　　TRi-1 (2 μM) 以 NADPH 依赖性方式不可逆地抑制 TXNRD1[1]。

 

　　TRi-1 (0.1-10 μM；0-10 h) 以浓度和时间依赖性方式在培养的 FaDu 细胞中增加 H2O2 产生[1]。

 

　　TRi-1 (10 nM-100 μM；48 h) 显示出对癌细胞的细胞毒性

 

　　Western Blot Analysis

 

　　细胞系：FaDu细胞

 

　　浓度：0.679和6.79 μM

 

　　孵育时间：6小时

 

　　结果：有效激活了JNK和p38的磷酸化。

 

　　体内研究

 

　　TRi-1 (10 mg/kg；静脉注射；每天两次，持续 4 天或 5 mg/kg；腹腔注射；每周两次，持续 3 周) 损害人肿瘤异种移植物和同源小鼠肿瘤的生长和活力

 

　　动物模型：植入人源FaDu细胞异种移植瘤的SCID小鼠[1]

 

　　剂量：10 mg/kg

 

　　给药方式：静脉注射，每天两次，共四天

 

　　结果：与载体对照组相比，四天内肿瘤生长减少，无明显毒性，与载体对照组相比小鼠体重无变化

 

　　参考文献

 

　　[1]. Stafford WC, et al. Irreversible inhibition of cytosolic thioredoxin reductase 1 as a mechanistic basis for anticancer therapy. Sci Transl Med. 2018 Feb 14;10(428). pii: eaaf7444