GDC-0575小分子Chk1抑制剂

　　GDC-0575 (ARRY-575, RG7741) 是高选择性，有口服活性的小分子 Chk1 抑制剂，其在异种移植模型中导致肿瘤缩小和生长延迟，IC50 值为1.2 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　GDC-0575在促进DNA损伤、复制应激和细胞死亡方面，显著优于V158411, LY2603618和MK-8776，这是在一系列黑色素瘤细胞株中得出的结果[1]。 GDC-0575消除了DNA损伤诱导的S期和G2-M期检查点，加重了DNA双链断裂，并在STS细胞中诱导了凋亡。GDC-0575与gemcitabine共同作用具有协同或附加效果[2]。与AraC联合使用的CHK1抑制剂GDC-0575通过诱导凋亡增强了对原发性急性髓性白血病细胞的杀伤力[3]。

 

　　体内研究

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。他们仅供参考。

 

　　GDC-0575作为单一药物在25 mg/kg时活性良好，但在更高的药物剂量下，其有效性得到提高。GDC-0575在D20和C002移植瘤中有效阻止肿瘤生长，且该效应在最后一次给药后至少持续10天[1]。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　AML细胞系在96孔板中每孔种植1×104个细胞，分为三份，并接受不同的处理条件。用GDC-0575孵育24小时后，利用XTT细胞增殖试剂盒II测量细胞增殖[3]。相关产品推荐：CHK1抑制剂Rabusertib

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。他们仅供参考。

 

　　动物给药

 

　　小鼠[1]

 

　　雌性裸BALB/c小鼠通过后腹部皮下注射2-3×106个Matrigel中的黑色素瘤细胞。当肿瘤达到约100 mm3时，用GDC-0575（25 mg/kg, 50 mg/kg）或载体（0.5% w/v甲基纤维素和0.2%v/v Tween 80）对小鼠进行口服灌胃治疗，治疗周期为3个周期，每个周期为连续治疗3天，然后休息4天。每周使用卡尺测量肿瘤大小三次。治疗结束后最多6周或当肿瘤大小测量大于1 cm3时，杀死小鼠[1]。