VIT-2763铁转运蛋白抑制剂

　　VIT-2763 是具有口服活性的铁转运蛋白 (ferroportin) 的抑制剂，抑制hepcidin 与铁转运蛋白结合，阻滞铁外流。VIT-2763有用于地中海贫血症的潜力。

 

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　　VIT-2763铁转运蛋白抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　VIT-2763剂量依赖性地减少荧光极化信号，表明VIT-2763从铁蛋白中置换TMR-Hepcidin（IC50为24±13nM）。

 

　　VIT-2763通过阻断HEK293细胞中的铁离子输出，导致细胞内铁浓度增加，平均EC50为140±50nM，从而诱导BLA报告基因活性。

 

　　VIT-2763（100nM）触发了铁蛋白的泛素化作用，并随后导致其内吞和降解。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　细胞存活率测定。

 

　　细胞系：J774细胞。

 

　　浓度：100nM。

 

　　孵育时间：10、20、40、60或120分钟。

 

　　结果：诱导了铁蛋白的内吞和泛素化。

 

　　体内研究

 

　　VIT-2763（口服，每天两次，30、100毫克/千克，连续36天）在Hbbth3/+小鼠中降低了血清铁含量，并防止了肝脏铁负荷。

 

　　VIT-2763并未改变总体肝脏铁含量。

 

　　VIT-2763（口服，每天两次，30、100毫克/千克，连续36天）显著纠正了贫血状况，并改善了Hbbth3/+小鼠的红细胞参数。VIT-2763将Hbbth3/+小鼠中ROS阳性红细胞的百分比从67%降低至30%。

 

　　VIT-2763降低了Hbbth3/+小鼠中凋亡水平，并延长了红细胞的寿命。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这仅供参考。

 

　　动物模型：Hbbth3/+小鼠。

 

　　剂量：30、100毫克/千克。

 

　　给药途径：口服，每天两次，连续36天。

 

　　结果：相较于Hbbth3/+车组，30毫克/千克剂量下，可使血清铁水平显著降低77%；100毫克/千克剂量下，可使血清铁水平显著降低84%。治疗第8天后，Hbbth3/+小鼠的血红蛋白水平、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）显著增加，并且嗜酸性细胞计数、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞体积（MCV）和红细胞分布宽度（RDW）显著降低。