CDK抑制剂AG-024322

2024-04-01 　　　 MCE

　　AG-024322 是一种有效的 ATP 竞争性的 pan-CDK 抑制剂，抑制 CDK1， CDK2， CDK4 的 Ki 值在 1-3 nM 范围内。AG-024322 在体内表现出广谱抗肿瘤活性和清晰的靶标调控。AG-024322 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。

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　　生物活性

　　体外研究

　　AG-024322 (0.1-30 μM；24 小时) 在浓度低于 3 μM 时毒性较低，人类 PBMC 的活力通过 ATP 含量测量，人类 PBMC 的 TC50 值为 1.4 μM。

　　AG-024322 (0-120 nM) 对HCT-116细胞具有生长抑制作用。它在功能性细胞测定中的效力稍差，IC50 为 120 nM

　　体内研究

　　AG-024322 (静脉输注；2、6 和 10 mg/kg；5 天) 在 2 mg/kg 时没有不良反应，平均血浆 AUC (0-24.5) 为 2.11 gh/mL。在 6 mg/kg 时产生全血性骨髓细胞减少、淋巴细胞耗竭。并且注射部位的血管损伤在 10 mg/kg 时发生肾小管变性。

　　AG-024322 (20 mg/kg) 抑制已建立的人肿瘤异种移植物的生长起源于 32% 至 86.4% 的肿瘤生长抑制 (TGI)。它还表现出剂量依赖性的抗肿瘤作用。相关产品推荐：Ribociclib瑞博西尼

　　AG-024322 (20 mg/kg) 在 MV522 肿瘤模型中导致 65% 的 TGI。它在最大耐受剂量 (MTD) 的 1/2 时产生 52% 的 TGI，在 MTD 的 1/4 时仅产生轻微的抗肿瘤活性

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

　　动物模型：雄性和雌性恒河猴

　　剂量：2、6和10 mg/kg（毒性分析）

　　给药途径：静脉输注；连续5天

　　结果：剂量依赖性造成全骨骼骨髓细胞减少以及淋巴结、脾脏和/或胸腺中淋巴细胞减少，剂量大于6mg/kg。