VER-155008抑制剂

　　VER-155008 是一种 Hsp70 的抑制剂，对 Hsp70，Hsc70 和 Grp7 的 IC50 值分别为 0.5 μM，2.6 μM 和 2.6 μM，对 Hsp70 的 Kd 值为 0.3 μM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　VER-155008是Hsc70和Hsp70的抑制剂，其对Hsp70、Hsc70和Grp7的IC50分别为0.5μM、2.6μM和2.6μM，对Hsp70的Kd值为0.3μM，但对Hsp90没有活性，其IC50值大于200μM。VER-155008抑制了多种人类结肠和乳腺肿瘤细胞系的增殖，如BT474、MB-468、HCT116和HT29细胞，其GI50值分别为10.4μM、14.4μM、5.3μM和12.8μM。VER-155008（5-40 μM）诱导HCT116和BT474癌细胞中客体蛋白的降解。VER-155008还诱导人肿瘤细胞系的凋亡[1]。VER-155008（0.05-5 μM）逆转培养神经元中Aβ诱导的轴突退化[2]。VER-155008（10 μM或25 μM）抑制Hsp70并抑制LNCaP95细胞的增殖。VER-155008还减少全长雄激素受体（AR-FL）和雄激素受体剪接变体7（AR-V7）蛋白的表达[3]。

 

　　体内研究

 

　　VER-155008（25 mg/kg，静脉注射）在未经处理的雌性BALB/c小鼠中显示出血浆清除。VER-155008（40 mg/kg，静脉注射）也显示出快速的血浆清除，并减少HCT116肿瘤携带裸BALB/c小鼠中的肿瘤水平[1]。VER-155008（10 μmol/kg/天，腹腔注射）恢复记忆缺陷，并减少5XFAD小鼠与淀粉样斑块相关的轴突肿胀。VER-155008（89.9 μmol/kg/天，腹腔注射）在5XFAD小鼠中注射后穿透进入大脑。VER-155008还减少5XFAD小鼠中与淀粉样斑块相关的PHF-tau[2]。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定

 

　　在孕期14天时，从怀孕的ddY小鼠体内取出胚胎。细胞经过或未经过10 μM Aβ25-35处理3天，随后添加0.05、0.5或5 μM VER-155008 或载体溶液（0.1% DMSO）处理4天。Aβ25-35在处理前的4天里在37℃下孵化，以促进聚集。然后用4%甲醛固定细胞，在4℃下用抗轴突标记物、抗鼠磷酸化神经丝重链亚单位和抗神经元标记物、抗兔微管相关蛋白2的抗体进行免疫染色24小时。作为二抗，使用Alexa Fluor 488结合的山羊抗鼠IgG（1:400）和Alexa Fluor 568结合的山羊抗兔IgG（1:400）。利用荧光显微镜系统捕获荧光图像（864.98 μm × 645.62 μm）。使用MetaMorph版本7.8[2]测量pNF-H阳性轴突的长度。

 

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　　动物给药

 

　　雌性BALB/c小鼠通过尾静脉注射25 mg/kg VER-155008，以10% DMSO/5% Tween 80/85% 生理盐水（v/v/v）为溶液。动物在给药后的5、15和30分钟，1、2、4和6小时后被处死[1]。