Enasidenib恩西地平是IDH2抑制剂

　　Enasidenib是可口服，可逆，选择性的IDH2突变酶抑制剂，抑制IDH2R140Q和IDH2R172K的IC50分别为100和400 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Enasidenib(AG-221)可逆转突变体IDH2对突变体干细胞/祖细胞中DNA甲基化的影响。Enasidenib诱导分化并损害IDH2突变白血病细胞的自我更新，同时抑制Flt3ITD可进一步增强这种作用。Enasidenib(AG-221)处理诱导白血病细胞在2周时分化。

 

　　体内研究

 

　　Enasidenib(AG-221)处理可显著提高IDH2突变型急性髓性白血病(AML)原代异种移植小鼠模型的存活率。Enasidenib(AG-221)是一种突变IDH2抑制剂，可重塑IDH2突变细胞的表观遗传状态，并在体内诱导IDH2突变AML模型中自我更新/分化的改变。Enasidenib处理(10mg/kg或100mg/kg bid)导致体内2-HG减少(比处理前水平低96.7%)。此外，Enasidenib处理可恢复被突变体IDH2表达抑制的巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)分化(平均MEP%平均值，39%Veh对比50%AG-221)。Enasidenib疗法可逆转突变体IDH2的作用；观察到DNA甲基化显著减少，包括180个基因在处理后具有20个或更多低甲基化的差异甲基化胞嘧啶(DMC)。Enasidenib(100mg/kg bid)处理植入Mx1-Cre IDH2R140QFlt3ITD AML细胞的小鼠显著降低2-羟基戊二酸(2-HG)水平，与目标值一致抑制。Enasidenib抑制突变体IDH2介导的2-HG产生。相关产品推荐：Ivosidenib抑制剂