舒尼替尼Sunitinib抑制剂

　　Sunitinib(SU 11248)是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGFR2和PDGFRβ的IC50分别为80 nM和2 nM。Sunitinib是ATP竞争性抑制剂，可通过抑制自身磷酸化和随后的RNase激活来有效抑制Ire1α的磷酸化。

 

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　　生物活性

 

　　体外活性

 

　　Sunitinib舒尼替尼Malate也是KIT和FLT-3的良好抑制剂。在RS4；11细胞（FLT3-WT）中，用舒尼替尼Sunitinib（SU11248）治疗可以剂量依赖性地抑制FLT3-WT的磷酸化，IC50约为250 nM。在表达FLT3-ITD的MV4;11细胞中，舒尼替尼抑制FLT3-ITD的磷酸化呈剂量依赖性，2小时的治疗后IC50为50 nM。在生化试验中，舒尼替尼（SU11248）显示出对Flk-1和PDGFRβ的竞争性抑制（关于ATP），Ki值分别为9 nM和8 nM。舒尼替尼也是FGFR1酪氨酸激酶活性的竞争性抑制剂，但效力较低，Ki值为0.83μM。除了这三种结构相关的裂解激酶域RTKs外，舒尼替尼的活性还针对广泛的其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶进行了评估。在这些生化试验中，舒尼替尼的IC50值通常至少比Flk-1和PDGFR的高10倍（例如，IC50值：>10μM的EGFR和Cdk2；4μM的Met；2.4μM的IGFR-1；0.8μM的Abl；以及0.6μM的Src）。

 

　　体内研究

 

　　舒尼替尼Malate具有非常好的口服生物利用度，在多种临床前肿瘤模型中高效，且在有效剂量下耐受性好。舒尼替尼Sunitinib（每日80毫克/公斤）能抑制无胸腺小鼠体内SF763T和Colo205肿瘤移植物的增长。舒尼替尼（SU11248）治疗能有效抑制已存在的肿瘤移植物的生长。

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　细胞测定

 

　　RS4;11和MV4;11细胞系在添加Sunitinib舒尼替尼（1 nM,5 nM,10 nM,25 nM,75 nM,100 nM,250 nM,500 nM）和FL（50 ng/mL;仅FLT3-WT细胞）之前，先在含有0.1%FBS的培养基中饥饿过夜。使用Alamar蓝测定法测量每种条件下的三重复培养48小时后的增殖情况，按照制造商的描述进行。同时进行的色盲蓝细胞活力测定得到了类似的结果。相关产品推荐：索拉非尼Sorafenib抑制剂

 

　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　使用雌性nu/nu小鼠（8-12周龄，25克）。简而言之，在第0天，将3-5×106肿瘤细胞植入小鼠后腹部。当肿瘤达到指示的平均大小时，开始以口服Sunitinib舒尼替尼的羧甲基纤维素悬浮液或者柠檬酸缓冲液（pH 3.5）来处理带瘤小鼠。根据肿瘤体积每周两次的测量来评估肿瘤的生长。通常，当用药物处理的动物中肿瘤平均大小达到1000 mm3，或者判断肿瘤对动物福利产生负面影响时，研究被终止。

 

　　大鼠

 

　　使用成年雄性Wistar大鼠（325-349 g）。为了验证时间延迟成像方法评估给定药物治疗的抗血管生成效果的能力，进行了两项药物研究。在第一项研究中，从成年雄性Wistar大鼠中取出肠系膜窗口，并根据两个实验组培养3天：1）10%血清（来自4只大鼠的8个组织），以及2）10%血清+舒尼替尼Sunitinib（5μM;来自4只大鼠的8个组织）。

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。他们仅作为参考。