FGFR抑制剂Fexagratinib

　　Fexagratinib(AZD4547;ADSK091)是一种有效的FGFR家族抑制剂，作用于FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4，IC50分别为0.2 nM，2.5 nM，1.8 nM和165 nM。是是

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Fexagratinib还抑制了重组的VEGFR2（KDR）激酶活性，IC50值为24 nM。在KG1a、Sum52-PE、MCF7和KMS11细胞系中，Fexagratinib强效抑制FGFR1,2,和3酪氨酸激酶的自磷酸化（IC50值分别为12,2,和40 nM），并显示出对FGFR4细胞激酶活性的较弱抑制（IC50=142 nM）。相比之下，对细胞级别的KDR和IGFR配体诱导的磷酸化的抑制活性显著较弱（IC50值分别为258和828 nM），分别约为细胞级FGFR1的20倍和70倍选择性。此外，Fexagratinib强效抑制FGFR磷酸化和通过FRS2、PLCγ、和MAPK在细胞级别影响的下游信号。

 

　　体内研究

 

　　携带KMS11肿瘤的女性SCID小鼠被随机选取，并以一系列耐受剂量长期治疗Fexagratinib。口服Fexagratinib治疗导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制。每日两次，每次3 mg/kg的Fexagratinib治疗导致了53%的显著肿瘤生长抑制（单尾t检验P<0.0005），与药物未处理的对照组相比，而12.5 mg/kg每日一次和6.25 mg/kg每日两次的剂量则导致肿瘤生长完全停止（P<0.0001）。在KG1a模型中，使用一次每日12.5 mg/kg的Fexagratinib进行的进一步疗效研究显示，肿瘤生长抑制率为65%(P=0.002)。相关产品推荐：仑伐替尼Lenvatinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　将细胞系以固定浓度的AZD4547孵育72小时。对于荧光激活细胞排序(FACS)，用70%的酒精固定细胞，然后与碘化丙啶/RNase A标记溶液孵育。使用FACSCalibur仪器和CellQuest分析软件评估细胞周期特性。对于凋亡分析，温和收集细胞和培养基并离心，然后洗涤细胞沉淀物。然后处理细胞进行FITC染色和碘化丙啶摄取。然后用FACSCalibur仪器评估阳性染色的凋亡因子V的细胞比例，并由CellQuest分析软件进行象限排序。

 

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　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　使用源于瑞士的裸鼠（nu/nu）和严重联合免疫缺陷鼠（SCID）。通过皮下注射0.1毫升肿瘤细胞（LoVo为1×106，HCT-15和Calu-6为1×107）或0.2毫升（KMS11和KG1a为2×107），与Matrigel 1:1混合，建立肿瘤移植物，LoVo和HCT-15除外，它们不包括Matrigel。当肿瘤达到确定的体积超过0.2立方厘米时，将小鼠随机分为对照组和治疗组（AZD4547，每日一次或两次口服，剂量范围为1.5-50毫克/千克）。在研究期间，每周两次记录肿瘤体积（用卡尺测量）、动物体重和肿瘤情况。计算肿瘤体积。