EGFR和HER2双特异性抑制剂Afatinib

　　Afatinib(BIBW 2992)是一种口服有效且不可逆的ErbB家族(EGFR和HER2)双特异性抑制剂，对EGFRwt,EGFRL858R,EGFRL858R/T790M和HER2的IC50值分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM和14 nM。Afatinib可用于食管鳞状细胞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌的研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Afatinib(100 nM)足以阻止Heregulin刺激的HER3磷酸化。

 

　　Afatinib(0-10000 nM)有效抑制了在体外过表达EGFR突变体的NIH-3T3细胞的无附着增殖，并抑制了H1666，H3255和NCI 1975细胞的细胞增殖。

 

　　Afatinib(48-72 h)显示对HKESC-1，HKESC-2，SLMT-1和EC-1细胞的生长抑制作用。

 

　　Afatinib(0-1μM，24-48 h)抑制AKT和MAPK途径，并抑制了ESCC细胞系中EGFR和AKT的磷酸化。

 

　　Afatinib(0-1μM，16-48 h)导致HKESC-2和EC-1 G0/G1细胞周期停滞。

 

　　Afatinib(0-1μM，24-48 h)有效诱导HKESC-2和EC-1的凋亡细胞死亡。

 

　　MCE尚未独立验证这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　细胞增殖实验

 

　　细胞系：NIH-3T3细胞，H1666细胞，H3255细胞和NCI 1975细胞    相关产品推荐：Osimertinib是EGFR抑制剂

 

　　浓度：0、1、10、100、1000、10000 nM

 

　　孵育时间：

 

　　结果：有效抑制表达EGFR突变体的NIH-3T3细胞的无附着增殖。对不同肺癌细胞系（H1666、H3255和NCI 1975细胞）显示了无附着细胞增殖的抑制作用，其IC50值分别为60 nM、0.7 nM和99 nM。

 

　　体内研究

 

　　Afatinib（0-20 mg/kg，口服，每天25天）显示出剧烈的肿瘤回归作用，并降低了EGFR、HER2、HER3和AKT的磷酸化水平。

 

　　Afatinib（15 mg/kg，口服，每周5天连续使用2天，持续两周）强烈抑制了HKESC-2肿瘤的生长。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：无胸腺NMRI-nu/nu雌性小鼠（21-31g，五到六周龄，转基因小鼠肺癌模型和异种移植模型）   相关产品推荐：Trastuzumab曲妥珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体

 

　　剂量：15 mg/kg、20 mg/kg

 

　　给药途径：口服，每天25天

 

　　结果：在表皮样癌细胞系A431的标准异种移植模型中，导致肿瘤剧烈回归，累计治疗/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%，并降低了EGFR和AKT的磷酸化。在这个HER2驱动模型中引起大肿瘤的回归，对于20 mg/kg的剂量，有效地控制了NCIH1975细胞系（表达EGFR L858R/T790M）的异种移植肿瘤形成，T/C值为12%。在4周的治疗期后，导致超过50%的肿瘤缩小。降低了EGFR、HER2和HER3的磷酸化水平。