PDK4-IN-1是PDK4抑制剂

2024-02-23 　　　 MCE

　　PDK4-IN-1是一种蒽醌衍生物，也是一种有效的，口服活性的丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)抑制剂，IC50值为84 nM。PDK4-IN-1有效抑制细胞转化和细胞增殖并诱导细胞凋亡(apoptosis)。PDK4-IN-1具有抗糖尿病，抗癌和抗过敏作用。

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　　PDK4-IN-1的生物活性

　　体外研究

　　PDK4-IN-1（化合物8c；50μM；0-72小时；HCT116和RKO细胞）处理显著阻碍了人类结肠癌细胞系HCT116和RKO的增殖。在HCT116和RKO细胞中，药物PDK4-IN-1的处理后克隆形成效率显著降低。

　　PDK4-IN-1（化合物8c；10-50μM；24小时；HCT116和RKO细胞）治疗呈剂量依赖性增加凋亡。

　　PDK4-IN-1（化合物8c；10μM；24小时；HEK293T细胞）治疗抑制了PDHE1α的Ser232、Ser293和Ser300的磷酸化。

　　10μM的PDK4-IN-1（化合物8c）显著增加了AML12细胞中的p-Akt。

　　PDK4-IN-1（化合物8c）诱导的p53在丝氨酸15位点的磷酸化在HCT116和RKO细胞中都是剂量依赖性反应。PDK4-IN-1降低了BCL-xL的表达，并增加了BAX的表达。PARP1和caspase 3的切割被PDK4-IN-1增加。

　　细胞活力检测

　　细胞系：HCT116和RKO细胞

　　浓度：50μM

　　孵化时间：0小时，24小时，48小时，72小时

　　结果：显著阻碍了人类结肠癌细胞系，HCT116和RKO的增殖。

　　体内研究

　　PDK4-IN-1（化合物8c；100 mg/kg；口服；每天；持续1周；C57BL/6J小鼠）治疗显著改善了葡萄糖耐受性。

　　预孵育PDK4-IN-1（化合物8c）剂量依赖性地抑制了IgE/抗原激活的BMMCs释放β-己糖胺酶，表明在IgE/Ag、10μM以及20μM PDK4-IN-1处理的BMMCs中吸光值分别为0.26、0.20和0.126。

　　已经评估了PDK4-IN-1（化合物8c）在大鼠体内的药代动力学（PK）特性。PDK4-IN-1在大鼠体内显示出良好的生物利用度（64%）、长半衰期（>7 h）和适中的清除率（CL为0.69）。

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

　　动物模型：用高脂饮食喂养的C57BL/6J小鼠（8周大）

　　剂量：100 mg/kg

　　给药方式：口服；每天；持续1周

　　结果：显著改善了葡萄糖耐受性。