AKT变构抑制剂MK-2206 dihydrochloride

　　MK-2206 dihydrochloride(MK-2206(2HCl))是一种具有口服活性的，高效选择性的，变构Akt抑制剂，对Akt1、Akt2和Akt3的IC50分别为8、12和65 nM。许多乳腺癌细胞系、PIK3CA突变体和PTEN丢失细胞系对MK-2206 dihydrochloride敏感。MK-2206 dihydrochloride诱导自噬，具有抗癌活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　MK-2206 dihydrochloride(0-10μM；72和96小时)以剂量和时间依赖性方式，抑制鼻咽癌(NPC)细胞系CNE-1、CNE-2、HONE-1和SUNE-1。

 

　　MK-2206 dihydrochloride(0-10μM；24和48小时)导致CNE-2中G0/G1期细胞百分比呈剂量依赖性增加，并伴随S期细胞数量减少和HONE-1细胞。

 

　　MK-2206 dihydrochloride(0-10μM；24小时)以剂量依赖的方式减弱PRAS40和S6的磷酸化水平。MK-2206 dihydrochloride不影响GSKα/β和AKT的磷酸化。

 

　　MK-2206 dihydrochloride(0-10μM；24小时)剂量依赖性地增加CNE-2细胞中LC3-II的出现。微管相关蛋白1 LC3是一种必需的自噬蛋白。

 

　　细胞增殖实验

 

　　细胞系：鼻咽癌细胞系CNE-1,CNE-2,HONE-1和SUNE-1

 

　　浓度：0.08,0.16,0.31,0.63,1.25,2.5,5,10μM

 

　　时间：72和96小时

 

　　结果：在72和96小时时，CNE-1，CNE-2和HONE-1细胞系的IC50值为3-5μM，在SUNE-1中，IC50值小于1μM。

 

　　体内研究

 

　　MK-2206 dihydrochloride二盐酸盐(MK-2206 dihydrochloride(2HCl))剂量(口服强饲法；480 mg/kg每周一次和240 mg/kg每周三次；持续2周)均可抑制人CNE-2异种移植物在裸鼠。在小鼠中未观察到其他明显毒性。

 

　　MK-2206 dihydrochloride二盐酸盐(口服；120 mg/kg；隔天；持续3周)显著抑制3-5周龄无胸腺裸鼠GEO结肠癌细胞的肿瘤生长

 

　　动物模型：携带CNE-2异种移植瘤的四至六周岁的雄性BALB/c裸鼠

 

　　剂量：240 mg/kg和480 mg/kg

 

　　给药方式：口腔灌胃；240 mg/kg一周三次；480 mg/kg一周一次；持续两周

 

　　结果：两种剂量都抑制了裸鼠体内人CNE-2异种移植瘤的生长。